亞臨床型克汀病

(一)發(fā)病原因
亞克汀病由于是以輕度智力落后為主要臨床表現(xiàn)，因此它屬于有結(jié)構(gòu)異常的精神發(fā)育遲滯。所謂結(jié)構(gòu)異常是指這種智力落后是有一定的病理改變、結(jié)構(gòu)異常和神經(jīng)系統(tǒng)損傷。該病的發(fā)病機(jī)制與地克病是相同的，輕度缺碘或缺碘導(dǎo)致的輕度損傷是其發(fā)病的基本環(huán)節(jié)。值得重視的是，近年來(lái)由于碘鹽濃度不穩(wěn)定或不合格以及非碘鹽進(jìn)入病區(qū)，人群碘缺乏的糾正并不徹底，地甲腫和地克病雖然得到了基本控制，但重點(diǎn)人群，特別是孕婦供碘不足是導(dǎo)致亞克汀發(fā)病的重要原因。
(二)發(fā)病機(jī)制
該病的發(fā)病機(jī)制與地克病是相同的。地克病的發(fā)病機(jī)制可能與兩個(gè)因素有關(guān)：甲狀腺激素合成不足和碘離子缺乏的直接獨(dú)立作用。
1.甲狀腺激素合成不足 甲狀腺激素對(duì)體格發(fā)育(包括骨發(fā)育、性發(fā)育)的作用已被公認(rèn)，然而甲狀腺激素與腦發(fā)育的關(guān)系一直是地克病發(fā)病機(jī)制討論的熱點(diǎn)。
Dobbing指出人腦的生長(zhǎng)突發(fā)期有兩個(gè)主要時(shí)期：第1期為神經(jīng)細(xì)胞的增殖期，約開(kāi)始于妊娠12～18周，于妊娠中期完成。該期對(duì)外環(huán)境因素如：放射性照射、母親感染等極為敏感。第2期是腦發(fā)育最主要時(shí)期，表現(xiàn)為腦細(xì)胞分化、遷移、髓化、樹(shù)突發(fā)育、突觸發(fā)育、神經(jīng)聯(lián)系的建立及膠質(zhì)細(xì)胞的增殖。這一時(shí)期開(kāi)始于妊娠中期，出生前后其發(fā)育達(dá)到高峰，并持續(xù)到出生后的一段時(shí)間。這一時(shí)期可能持續(xù)到生后2歲，其中生后的前6個(gè)月為生后腦發(fā)育的最關(guān)鍵時(shí)刻，大約5/6的腦發(fā)育是在生后完成的。第2期對(duì)營(yíng)養(yǎng)因素及激素的缺乏(包括甲減)極為敏感。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，甲狀腺激素對(duì)腦發(fā)育的影響有一定的時(shí)間性，在這個(gè)時(shí)間段內(nèi)，甲減會(huì)造成腦發(fā)育落后，一旦過(guò)了這個(gè)時(shí)間段再補(bǔ)充甲狀腺激素，腦發(fā)育障礙也不能糾正(不可逆)，故這個(gè)限定的時(shí)間段又叫腦發(fā)育的臨界期(critical period)。腦發(fā)育是嚴(yán)格按一定的順序協(xié)調(diào)不紊地進(jìn)行，甲狀腺激素被認(rèn)為是終止神經(jīng)細(xì)胞增殖和刺激分化的“計(jì)時(shí)鐘”。在臨界期內(nèi)，甲狀腺激素對(duì)于促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的分化和遷移、神經(jīng)元微管的發(fā)育、軸突的延伸、樹(shù)突的分支和樹(shù)突棘的發(fā)育、突觸的發(fā)育及神經(jīng)聯(lián)系的建立、軸突的髓鞘化、神經(jīng)介質(zhì)的合成(可能影響神經(jīng)介質(zhì)合成酶的合成，酶活性，介質(zhì)受體的代謝)，一些特定神經(jīng)元的發(fā)育(膽堿能、腎上腺素能和GABA能神經(jīng)系統(tǒng))等都是必需的激素。
Nunez注意到，甲減時(shí)由于突觸形成減少而使腦細(xì)胞死亡增加，腦細(xì)胞數(shù)目和體積均減少。Patel認(rèn)為甲狀腺激素對(duì)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵作用在于促進(jìn)其遷移和分化，而以神經(jīng)元的增殖影響較小。在臨界期內(nèi)，對(duì)甲狀腺激素敏感的神經(jīng)細(xì)胞遷移時(shí)表面識(shí)別因子的表達(dá)，因甲狀腺素不足而受影響。各種細(xì)胞成熟不同步，以及神經(jīng)元之間的時(shí)空關(guān)系發(fā)生異常，導(dǎo)致異常神經(jīng)通路或神經(jīng)細(xì)胞的曠置。神經(jīng)細(xì)胞因失去相互營(yíng)養(yǎng)支配作用而死亡，因此腦細(xì)胞構(gòu)成異常和錯(cuò)誤通路是臨界期甲狀腺激素不足造成腦不可逆損傷的機(jī)制之一。中樞神經(jīng)系統(tǒng)最引人入勝的特征就是各種神經(jīng)元之間復(fù)雜而又精確的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，它是完成各種行為的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)?，F(xiàn)代心理學(xué)認(rèn)為智力活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)是與腦組織中樹(shù)突、樹(shù)突棘、突觸及神經(jīng)聯(lián)系的發(fā)育水平有關(guān)。
Oppenheimer首先證實(shí)T3與核受體結(jié)合后才發(fā)揮激素的作用，T3是甲狀腺激素的主要活性形式。周?chē)M織細(xì)胞核受體上的T3，主要來(lái)自血漿中T3。Larson則發(fā)現(xiàn)，腦細(xì)胞與周?chē)M織有區(qū)別，其核受體結(jié)合的T3主要來(lái)自血漿T4，T4進(jìn)入腦細(xì)胞，經(jīng)脫碘酶(Ⅱ型)轉(zhuǎn)變?yōu)門(mén)3后再與T3受體(T3R)結(jié)合而發(fā)揮作用。缺碘時(shí)甲狀腺軸系最先受累的就是T4下降，但T3正常。因此T3正常則周?chē)M織受影響不大，T4下降將直接影響腦發(fā)育和腦功能。盡管缺碘時(shí)，Ⅱ型脫碘酶的活性會(huì)代償性提高，但長(zhǎng)期甲減，Ⅱ型脫碘酶代償衰竭，酶活性下降，甚至腦細(xì)胞T3R也減少，因此低T4與腦發(fā)育落后有直接關(guān)系。目前認(rèn)為甲狀腺激素的作用是通過(guò)T3R介導(dǎo)的，T3與T3R結(jié)合形成復(fù)合體，T3R被活化，由非DNA結(jié)合型轉(zhuǎn)變?yōu)镈NA結(jié)合型。爾后再與某些特定的基因相互作用或相互影響，從而對(duì)特定基因的轉(zhuǎn)錄或相應(yīng)蛋白質(zhì)的合成發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。T4下降，影響基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯兩個(gè)水平。T3R是細(xì)胞核內(nèi)的非組蛋白，不同神經(jīng)細(xì)胞的含量不一，大腦皮質(zhì)、海馬、杏仁核含量最豐富;下丘腦、丘腦、紋狀體、嗅球次之;小腦和腦干含量最少;而神經(jīng)細(xì)胞中T3R的含量比膠質(zhì)細(xì)胞高2～3倍。因此甲狀腺激素對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的作用是通過(guò)特異性的核內(nèi)受體T3R而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)的。
碘缺乏所導(dǎo)致的甲減是地克病的基本發(fā)病機(jī)制，胚胎發(fā)育及嬰幼兒發(fā)育的不同時(shí)期的甲減均可能與地克病的發(fā)病有關(guān)。
(1)胎兒甲減：胎兒甲減是地克病腦發(fā)育落后的主要機(jī)制。目前我們尚無(wú)法從人胚發(fā)育過(guò)程中獲得直接證據(jù)，驗(yàn)證因碘缺乏而造成的胎兒甲減。有兩個(gè)證據(jù)可以間接提示胎兒甲減的存在：一個(gè)是在重度缺碘地區(qū)的流產(chǎn)胎兒中發(fā)現(xiàn)，胎兒甲減可最早發(fā)生于妊娠的第4個(gè)月，激素性甲減比甲狀腺腫出現(xiàn)要早;另一個(gè)證據(jù)是重病區(qū)胎兒出生時(shí)甲減的發(fā)生率相當(dāng)高，有的高達(dá)10%～30%，這在扎伊爾、印度、坦桑尼亞等病區(qū)獲得了證實(shí)。迄今為止我們還不知道新生兒甲減究竟在多大程度上真實(shí)地反映了胎兒甲減的存在。羊水穿刺可能是發(fā)現(xiàn)胎兒甲減的另一個(gè)途徑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了缺碘所致的胎兒甲減是腦發(fā)育落后的主要原因。Potter在羊的不同妊娠時(shí)間，切除胎羊甲狀腺，其新生羊則呈克汀病樣改變，其中切除甲狀腺的時(shí)間愈早，其腦發(fā)育落后愈嚴(yán)重。Potter又用低碘飼料喂養(yǎng)母羊，孕56天時(shí)，T4下降，70天時(shí)出現(xiàn)甲狀腺腫。出生的仔羊所表現(xiàn)的腦發(fā)育落后與手術(shù)切除甲狀腺的仔羊十分相近，即腦濕重下降;腦DNA和蛋白質(zhì)含量減少;大腦運(yùn)動(dòng)區(qū)、視區(qū)和海馬細(xì)胞密度增加，小腦外顆粒層增厚，提示細(xì)胞遷移障礙;浦肯野細(xì)胞樹(shù)突發(fā)育障礙。作者曾在低碘大鼠模型中也發(fā)現(xiàn)胎鼠甲減是腦發(fā)育落后的主要機(jī)制，在臨界期內(nèi)補(bǔ)碘或補(bǔ)充甲狀腺激素可預(yù)防其發(fā)生。這都證明了胎兒甲減是腦發(fā)育障礙的主要機(jī)制。
(2)母親甲減：母親甲減在缺碘地區(qū)(特別是黏腫型克汀病占優(yōu)勢(shì)的地區(qū))是常見(jiàn)的。在扎伊爾，母親甲減與黏腫型克汀病存在著獨(dú)特的特異性，故Delange認(rèn)為母親甲減與胎兒神經(jīng)智力發(fā)育障礙有關(guān)。也有人證實(shí)低T4的母親所生兒童的智商要比正常兒童低。母親甲減在多大程度上影響胎兒的腦發(fā)育，目前尚不清楚。Potter對(duì)母羊切除甲狀腺后令其交配，懷孕后對(duì)胎羊的檢查發(fā)現(xiàn)，妊娠早、中期一時(shí)性腦發(fā)育落后，但妊娠后期和出生時(shí)，仔羊的腦發(fā)育與對(duì)照組無(wú)差異。這一結(jié)果提示，母親的甲狀腺功能對(duì)維持胎兒腦發(fā)育是必要的，在妊娠早期明顯，在妊娠晚期則影響不大。他還發(fā)現(xiàn)，母羊和胎羊同時(shí)切除甲狀腺，仔羊的腦發(fā)育落后程度比單純低碘出生的仔羊還要嚴(yán)重，這也說(shuō)明母親甲減對(duì)胎兒的影響。Mano進(jìn)一步證實(shí)，對(duì)低碘母羊模型在妊娠中期注射一種不含碘但具有甲狀腺激素作用的DIMIT(3，5-二甲基-異丙基-L-甲腺原氨酸)，結(jié)果母羊的甲減得到了糾正，但分娩的仔羊仍呈現(xiàn)同低碘組相同的嚴(yán)重腦發(fā)育落后(DIMIT不能通過(guò)胎盤(pán))，這說(shuō)明母親甲減對(duì)胎兒影響不大。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，母親甲減只在妊娠早期對(duì)胎兒腦發(fā)育有一定影響，其機(jī)制可能是妊娠早期母親的T3、T4可以通過(guò)胎盤(pán)，而中、晚期則不能，此時(shí)的腦發(fā)育主要依賴(lài)于胎兒本身的甲狀腺功能。實(shí)際上正如Escobar所提出的，在胎兒甲狀腺具備功能之前，胎兒腦中就已存在T3R，因此母親的甲狀腺激素可能會(huì)影響胎兒腦發(fā)育。就發(fā)病機(jī)制而言，與胎兒甲減的重要性相比，母親甲減不大可能是地克病發(fā)病的最重要機(jī)制。母親甲減可能在以下方面發(fā)揮作用：
①在胎兒甲狀腺功能形成前，由于母親甲減，母親T3、T4進(jìn)入胎兒體內(nèi)的量不足。
②當(dāng)嚴(yán)重缺碘時(shí)，母親甲狀腺仍具有良好的攝碘能力，處于發(fā)育狀態(tài)的胎兒甲狀腺，在與母親競(jìng)爭(zhēng)攝取母親血漿的無(wú)機(jī)碘時(shí)處于劣勢(shì)，因此會(huì)加劇胎兒甲減和缺碘。
③妊娠婦女由于雌激素水平增高，肝臟甲狀腺激素結(jié)合球蛋白增多，使血漿中總T3、總T4增多，而FT3、FT4下降。缺碘時(shí)，這種改變會(huì)更突出。
④Coutras證實(shí)，正常婦女妊娠期間，腎臟碘清除率增高而使血碘下降。這種生理?xiàng)l件下的內(nèi)源性碘丟失，如同時(shí)伴有碘攝入不足，則會(huì)加劇胎兒的碘缺乏。
⑤哺乳期時(shí)，乳腺具有濃集碘的能力以保證嬰幼兒的碘供應(yīng)。哺乳期母親甲減，必然會(huì)影響通過(guò)乳汁向嬰兒的供碘，在扎伊爾病區(qū)發(fā)現(xiàn)嬰兒斷奶后出現(xiàn)甲減。
(3)新生兒甲減：在碘供應(yīng)正常地區(qū)，新生兒甲減發(fā)病率低于0.02%，多為散發(fā)性克汀病。在低碘地區(qū)新生兒甲減的發(fā)病率大大升高，在印度達(dá)4%～15%，扎伊爾10%～30%。近年來(lái)，我國(guó)在碘鹽中碘濃度不合格的病區(qū)發(fā)現(xiàn)新生兒TSH高值的數(shù)目大大高于非病區(qū)。新生兒甲減無(wú)疑會(huì)影響腦發(fā)育，生后2歲以?xún)?nèi)，仍然是腦發(fā)育的臨界期，此時(shí)主要是小腦的發(fā)育，髓鞘化、膠質(zhì)細(xì)胞增殖及神經(jīng)元聯(lián)系的建立。
(4)一過(guò)性甲減或亞臨床甲減：這兩種甲減在低碘病區(qū)均有發(fā)現(xiàn)。特別是TSH輕度升高，也會(huì)影響腦組織而出現(xiàn)器官甲減，也可能會(huì)在一定程度上影響腦發(fā)育或腦功能。
2.碘元素的獨(dú)立作用 這是一個(gè)有爭(zhēng)論的觀點(diǎn)。持這種觀點(diǎn)的人認(rèn)為，胎兒的腦發(fā)育主要依賴(lài)于胎兒本身的甲狀腺功能，胎兒的甲狀腺功能形成是在妊娠12周以后，因此胎兒前3個(gè)月的腦發(fā)育可能與碘元素有關(guān)。其根據(jù)為：
①非缺碘因素造成胎兒先天性甲減，如散發(fā)性克汀病，其臨床表現(xiàn)與地克病明顯不同，地克病的聾啞和上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷癥狀在散發(fā)性克汀病并不顯著;
②母親整個(gè)妊娠期甲減(非缺碘原因)，其出生的嬰兒不出現(xiàn)典型克汀病，甚至完全正常;
③Corti器的發(fā)育是在妊娠10～18周，恰好在胎兒甲狀腺形成之前;
④Firro和Pharoach都發(fā)現(xiàn)孕前注射碘油比妊娠中期注射更能有效地防止地克病的發(fā)生。
近年來(lái)的研究，特別是Escobar證實(shí)，胎兒甲狀腺形成之前，母親T3、T4可以通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒，這一發(fā)現(xiàn)改變了傳統(tǒng)的看法，即母親T3、T4不能通過(guò)胎盤(pán);但在胎兒形成甲狀腺后，這種通透性下降了。據(jù)最新研究表明，受精卵在植入后第3天就開(kāi)始接受母親的甲狀腺激素的供應(yīng)。因此胎兒在甲狀腺功能形成之前，主要依賴(lài)于母親的T3和T4，即使胎兒甲狀腺功能形成后，仍接受母親的T3和T4，有人發(fā)現(xiàn)出生時(shí)胎兒體內(nèi)的甲狀腺激素有10%來(lái)自母親。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還證實(shí)內(nèi)耳的發(fā)育也依賴(lài)于甲狀腺激素而不是碘元素。因此，Hetzel指出：“沒(méi)有證據(jù)表明碘元素對(duì)腦發(fā)育有直接作用”。
因此，普遍認(rèn)為：腦發(fā)育臨界期內(nèi)的甲狀腺激素合成不足是地克病的主要發(fā)病機(jī)制。