肺結(jié)核

【發(fā)病原因】
結(jié)核菌屬于放線菌目，分枝桿菌科的分枝桿菌屬，為有致病力的耐酸菌。主要分為人、牛、鳥、鼠等型。對人有致病性者主要是人型菌，牛型菌少有感染。結(jié)核菌形態(tài)細長彎曲，兩端鈍圓，無芽孢或莢膜，無鞭毛，長約1～5μm，寬0.2～0.5μm。在標(biāo)本中呈分散狀或成堆或互相排列成鏈狀。結(jié)核桿菌為需氧菌，在缺氧情況下不繁殖，但仍能生存較長時間。在良好的條件下，約18～24h繁殖一代，菌體脂質(zhì)成分約占其重量的1/4，染色時呈耐酸性。結(jié)核菌對干燥和強酸、強堿的抵抗力很強，能較長期存在于外界環(huán)境中，在痰內(nèi)可存活20～30h，陰濕處存活6～8個月。但對濕熱的抵抗力很低，煮沸5min或在陽光下直接曝曬2h即可殺滅。紫外線消毒效果較好。人型與牛型結(jié)核菌株皆是專性寄生物，分別以人與牛類為天然儲存宿主。兩者對人、猴和豚鼠有同等強度的致病力。結(jié)核菌對藥物的耐藥性，可由菌群中先天耐藥菌發(fā)展而形成，也可由于在人體中單獨使用一種抗結(jié)核藥而較快產(chǎn)生對該藥的耐藥性，即獲得耐藥菌。耐藥菌可造成治療上的困難，影響療效。結(jié)核桿菌長期接觸鏈霉素還可以產(chǎn)生依賴性，即所謂賴藥性，但賴藥菌在臨床上很少見。
結(jié)核菌
屬放線菌目，分枝桿菌科的分枝桿菌屬，其中引起人類結(jié)核病的主要為人型結(jié)核菌，牛型感染少見。結(jié)核菌為需氧菌，不易染色，經(jīng)品紅加熱染色后，即使用酸性酒精沖洗亦不能脫色，故稱為抗酸桿菌;鏡檢呈細長、略彎的桿菌。對外界抵抗力較強，在陰濕處能生存5個月以上;但在陽光曝曬2小時，5%～12%甲酚皂(來蘇)溶液接觸2～12小時，70%酒精接觸2分鐘，或煮沸1分鐘，即可被殺滅。最簡便的滅菌方法是直接焚毀帶有病菌的痰紙。結(jié)核菌生長緩慢，增殖一代需15～20小時，生長成可見的菌落一般需4～6周，至少亦需3周。
結(jié)核菌菌壁為含有高分子量的脂肪酸、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及多糖類組成的復(fù)合成分，與其致病力、免疫反應(yīng)有關(guān)。在人體內(nèi)，脂質(zhì)能引起單核細胞、上皮樣細胞及淋巴細胞浸潤而形成結(jié)核結(jié)節(jié);蛋白質(zhì)可引起過敏反應(yīng)，中性粒細胞及單核細胞浸潤;多糖類則參與某些免疫反應(yīng)(如凝集反應(yīng))。結(jié)核菌分為人型、牛型及鼠型等種類。前兩型(尤以人型，標(biāo)準(zhǔn)菌株H37Rv)為人類結(jié)核病的主要病原菌，人型與牛型菌形態(tài)相似，對豚鼠均有較強致病力，但人型菌對家兔免疫致病力則遠較牛型菌為強。人型菌可產(chǎn)生煙酸，而牛型菌的煙酸試驗多呈陰性。飲用未經(jīng)消毒的帶有牛型結(jié)核菌的牛服，可能引起腸道結(jié)核感染。
A群：生長繁殖旺盛，存在于細胞外，致病力強，傳染性大，多在疾病的早期活動性病灶內(nèi)、空洞壁內(nèi)或人洞內(nèi)，易被抗結(jié)核藥物所殺滅，尤以異煙肼效果最好，起主要殺菌作用，鏈霉素及利福平亦有效，但不及前者。B群：為細胞內(nèi)菌，存在于巨噬細胞內(nèi)，細菌得到酸性細胞質(zhì)的保護能夠生長，但繁殖緩慢，吡嗪酰胺在pH<5.5時，殺菌效果較好。C群：為偶爾繁殖菌，存在于干酪壞死灶內(nèi)，生長環(huán)境對細菌不利，結(jié)核菌常呈休眠狀態(tài)，僅偶爾發(fā)生短暫的生長繁殖，僅對少數(shù)藥物如利福平敏感。B群與C群菌為頑固菌，常為日后復(fù)發(fā)的根源，僅暫時休眠，可能存活數(shù)月、數(shù)年。亦稱“持續(xù)存活菌”。D群：為休眠菌，病灶中有少量結(jié)核菌完全處于休眠狀態(tài)，無致病力及傳染性，對人體無害。任何藥物對其作用，多數(shù)自然死亡或被吞噬殺滅，很少復(fù)發(fā)。
上述按細菌生長繁殖分組對藥物選擇有一定指導(dǎo)意義。
在繁殖過程中，結(jié)核菌由于染色體基因突變而產(chǎn)生耐藥性。耐藥性是結(jié)核菌的重要生物學(xué)特性，關(guān)系到治療的成敗。天然耐藥菌繼續(xù)生長繁殖，最終菌群中以耐藥菌為主(敏感菌被藥物淘汰)，抗結(jié)核藥物即失效，此種因基因突變而出現(xiàn)的極少量天然耐藥菌(自然變異)，通常不致引起嚴重后果。另一種發(fā)生耐藥性的機制是藥物與結(jié)核菌接觸后，有的細菌發(fā)生誘導(dǎo)變異，逐漸能適應(yīng)在含藥環(huán)境中繼續(xù)生存(繼發(fā)耐藥)。在固體培養(yǎng)基中每毫升含異煙肼(INH)1μg，鏈霉素(SM)10μg或利福平(RFP)50μg能生長的結(jié)核菌分別稱為各該藥的耐藥菌。耐INH菌株對動物的致病力是顯著減弱，耐SM菌的致病力一般不降低，耐RFP菌有不同程度降低，對RFP及INH同時耐藥的結(jié)核菌，其致病力降你較單一耐INH者更顯著。
患者以往未用過某藥，但其痰菌對該藥耐藥，稱原始耐藥菌感染。長期不合理用藥，經(jīng)淘汰或誘導(dǎo)機制出現(xiàn)耐藥菌，稱繼發(fā)耐藥。復(fù)治患者中很多為繼發(fā)耐藥病例。近年來對多種藥物耐藥結(jié)核菌日漸增多，成為臨床上很難治愈的病例。任何藥物聯(lián)合錯誤、藥物劑量不足、用藥不規(guī)則、中斷治療或過早停藥等，均可導(dǎo)致細菌耐藥。發(fā)生耐藥的后果必然是近期治療失敗或遠期復(fù)發(fā)。因此避免與克服細菌耐藥，是結(jié)核病化學(xué)治療成功的關(guān)鍵。
臨床上的陽性痰菌培養(yǎng)中約有5%為非結(jié)核分枝桿菌(除結(jié)核分枝桿菌與麻風(fēng)分枝桿菌以外的分枝桿菌)，亦是抗酸桿菌，廣泛存在于自然界，當(dāng)機體免疫受損時，可引起肺內(nèi)及肺外感染，其臨床表現(xiàn)酷似結(jié)核病，但多數(shù)對抗結(jié)核藥耐藥。此種非結(jié)核分枝桿菌的生物學(xué)特性與結(jié)核菌不盡相同，例如能在28℃生長，菌落光滑，煙酸試驗陰性，耐藥接觸試驗陽性，對豚鼠無致病力等。
感染途徑
呼吸道感染是肺結(jié)核的主要感染途徑，飛沫感染為最常見的方式。傳染源主要是排菌的肺結(jié)核患者(尤其是痰涂片陽性、未經(jīng)治療者)的痰液。健康人吸入患者咳嗽、打噴啑時噴出的飛沫而受感染。小于10μg的痰滴可進入肺泡腔，或因其重量輕而飄浮于空氣中較長時間，在室內(nèi)通風(fēng)不良環(huán)境中的帶菌飛沫，亦可被吸入引起感染。感染的次要途徑是經(jīng)消化道進入體內(nèi)。少量、毒力弱的結(jié)核菌多能被人體免疫防御機制所殺滅。僅當(dāng)受大量毒力強的結(jié)核菌侵襲而機體免疫力不足時，感染后才能發(fā)病。其他感染途徑，如經(jīng)皮膚、泌尿生殖系統(tǒng)等，均很少見。
結(jié)核病的基本病理變化
人體免疫力及變態(tài)反應(yīng)性、結(jié)核菌入侵的數(shù)量及其毒力，與結(jié)核病變的性質(zhì)、范圍，從一種病理類型轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪活愋偷目赡苄耘c速度均有密切關(guān)系。因此病變過程相當(dāng)復(fù)雜，基本病理變化亦不一定全部出現(xiàn)在結(jié)核患者的肺部。
(一)滲出為主的病變
表現(xiàn)為充血、水腫與白細胞浸潤。早期滲出性病變中有嗜中性粒細胞，以后逐漸被單核細胞(吞噬細胞)所代替。在大單核細胞內(nèi)可見到吞入的結(jié)核菌。滲出性病變通常出現(xiàn)在結(jié)核炎癥的早期或病灶惡化時，亦可見于漿膜結(jié)核。當(dāng)病情好轉(zhuǎn)時，滲出性病變可完全消散吸收。
(二)增生為主的病變
開始時可有一短暫的滲出階段。當(dāng)大單核細胞吞噬并消化了結(jié)核菌后，菌的磷脂成分使大單核細胞形態(tài)變大而扁平，類似上皮細胞，稱“類上皮細胞”。類上皮細胞聚集成團，中央可出現(xiàn)朗漢斯巨細胞。后者可將結(jié)核菌抗原的信息傳遞給淋巴細胞，在其外圍常有較多的淋巴細胞，形成典型的結(jié)核結(jié)節(jié)，為結(jié)核病的特征性病變，“結(jié)核”也因此得名。結(jié)核結(jié)節(jié)中通常不易找到結(jié)核菌。增生為主的病變多發(fā)生在菌量較少、人體細胞介導(dǎo)免疫占優(yōu)勢的情況下。
(三)變質(zhì)為主的病變(干酪樣壞死)
常發(fā)生在滲出或增生性病變的基礎(chǔ)上。若機體抵抗力降低、菌量過多、變態(tài)反應(yīng)強烈，滲出性病變中結(jié)核菌戰(zhàn)勝巨噬細胞后不斷繁殖，使細胞混濁腫脹后，發(fā)生脂肪變性，溶解碎裂，直至細胞壞死。炎癥細胞死后釋放蛋白溶解酶，使組織溶解壞死，形成凝固性壞死。因含多量脂質(zhì)使病灶在肉眼觀察下呈黃灰色，質(zhì)松而脆，狀似干酪，故名干酪樣壞死。鏡檢可見一片凝固的、染成伊紅色的、無結(jié)核的壞死組織。
上述三種病變可同時存在于一個肺部病灶史，但通常有一種是主要的。例如在滲出性及增生性病變的中央，可出現(xiàn)少量干酪樣壞死;而變質(zhì)為主的病變，常同時伴有程度不同的滲出與結(jié)核結(jié)節(jié)的形成。
【發(fā)病機制】
1891年koch對健康豚鼠皮下注入結(jié)核菌，在2～3周后，局部出現(xiàn)紅腫、潰瘍，局部淋巴結(jié)腫大，病變隨即發(fā)生壞死和血行播散，大部豚鼠終因周身血行播散而死亡。但經(jīng)過這一感染后未死亡的豚鼠，再次注入等量結(jié)核菌則于2～3天后局部出現(xiàn)劇烈的反應(yīng)，注射處出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)，迅速形成潰瘍，但不久潰瘍即結(jié)痂，且病變局限，局部淋巴結(jié)不腫大。再感染后劇烈的局部病灶反應(yīng)，表示機體的變態(tài)反應(yīng)，而病灶趨于局限不出現(xiàn)播散，當(dāng)屬獲得免疫力的證據(jù)。這種初染和再感染不同反應(yīng)的所謂koch現(xiàn)象，一直被用來解釋人的原發(fā)性結(jié)核和繼發(fā)性結(jié)核的不同的發(fā)病機制。
1.免疫 人體對結(jié)核菌的免疫以細胞免疫為主。結(jié)核菌的細胞免疫主要依賴致敏的淋巴細胞(T細胞)與特異性抗原結(jié)合后釋放出的細胞活性物質(zhì)。如趨化因子吸引一般淋巴細胞聚集在抗原部位;巨噬細胞激活因子可加強吞噬和銷毀結(jié)核菌作用，轉(zhuǎn)移因子使吸引來的淋巴細胞轉(zhuǎn)化為致敏淋巴細胞等。這種特異性免疫有：
①控制結(jié)核菌的繁殖;
②增加機體破壞結(jié)核菌的能力，使細菌減少;
③控制結(jié)核菌在體內(nèi)的播散等三種作用。
2.變態(tài)反應(yīng) 結(jié)核菌致敏的機體，在局部注射結(jié)核抗原后24～72h，局部出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)，組織學(xué)上顯示大量淋巴細胞浸潤，為機體對結(jié)核抗原所表現(xiàn)的Ⅳ型遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。變態(tài)反應(yīng)產(chǎn)生腫塊有將結(jié)核菌限制在局部的作用。同免疫力相平行和一致。但另一方面，變態(tài)反應(yīng)特別是當(dāng)其反應(yīng)過強時會直接或間接引起顯著組織損傷，成為結(jié)核病免疫發(fā)病機制的重要一環(huán)。
基本病變的組織形態(tài) 結(jié)核病的基本病變是一種炎癥反應(yīng)，可同時發(fā)生充血、滲出、壞死和增生等組織學(xué)改變。
人體的反應(yīng)性
(一)免疫與變態(tài)反應(yīng)
人體對結(jié)核菌的自然免疫力(先天免疫力)是非特異性的。接種卡介菌或經(jīng)過結(jié)核菌感染后所獲得的免疫力(后天性免疫力)則具有特異性，能將入侵的結(jié)核菌殺死或嚴密包圍，制止其擴散，使病灶愈合。獲得性免疫顯著強于自然免疫，但二者對防止結(jié)核病的保護作用是相對的。人體感染結(jié)核菌后，因具有免疫力而不發(fā)展成結(jié)核病。鍛煉身體有助于增強免疫;反之，麻疹、糖尿病、矽肺、艾滋病及其他慢性疾病營養(yǎng)不良或使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等，減低人體免疫功能，容易受結(jié)核菌感染而發(fā)病，或使原先穩(wěn)定的病灶重新活動。年齡可影響人對結(jié)核感染的自然抵抗力，老人與幼兒是易感者，與老年時細胞免疫低下及幼兒的細胞免疫系統(tǒng)尚不完善有關(guān)。
結(jié)核病的免疫主要是細胞免疫，表現(xiàn)為淋巴細胞的致敏與吞噬細胞功能的增強。入侵的結(jié)核菌被吞噬細胞吞噬后，經(jīng)加工處理，將抗原信息傳遞給T淋巴細胞，使之致敏。當(dāng)致的T淋巴細胞再次接觸結(jié)核菌，可釋出多種淋巴因子(包括趨化因子、巨噬細胞移動抑制因子、巨噬細胞激活因子等)，使巨噬細胞聚集在細菌周圍，吞噬并殺滅細菌，然后變成類上皮細胞及朗漢斯(Langhans)巨細胞，最終形成結(jié)核結(jié)節(jié)，使病變局限化。
結(jié)核菌侵入人體后4～8周，身體組織對結(jié)核菌及其代謝產(chǎn)物所發(fā)生的敏感反應(yīng)稱為變態(tài)反應(yīng)，與另一亞群T淋巴細胞釋放的炎性介質(zhì)、皮膚反應(yīng)因子及淋巴細胞毒素等有關(guān)。局部出現(xiàn)炎性滲出，甚至干酪壞死，常伴有發(fā)熱、乏力及食欲減退等全身癥狀。此時如用結(jié)核菌素作皮膚試驗(詳見下述)，可呈陽性反應(yīng)。注射局部組織充血水腫，并有大量致敏的T淋巴細胞浸潤。人體對結(jié)核菌及其代謝產(chǎn)物的此種細胞免疫反應(yīng)，屬于第Ⅳ型(遲發(fā)型)變態(tài)反應(yīng)。感染結(jié)核菌后，尚可發(fā)生皮膚結(jié)節(jié)性紅斑、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎或皰疹性結(jié)合膜炎等，均為結(jié)核病變態(tài)反應(yīng)的表現(xiàn)，常發(fā)生于原發(fā)結(jié)核感染患者。
結(jié)核菌體的多肽、多糖復(fù)合物與反應(yīng)有關(guān)，而其蠟質(zhì)及結(jié)核蛋白則與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。引起兩者的抗原成分不同，但免疫與變態(tài)反應(yīng)則常同時存在。例如接種卡介苗后可產(chǎn)生免疫力，同時結(jié)核菌素反應(yīng)(變態(tài)反應(yīng))亦轉(zhuǎn)為陽性。兩者的出現(xiàn)亦可能與機體不同T淋巴細胞亞群所產(chǎn)生的淋巴因子有關(guān)。免疫對人體起保護作用，而變態(tài)反應(yīng)則通常伴有組織破壞，對細菌亦不利。嚴重疾病、營養(yǎng)不良或使用免疫抑制藥物，均可削弱免疫力，變態(tài)反應(yīng)也同時受到抑制，表現(xiàn)為對結(jié)核菌試驗的無反應(yīng)。當(dāng)全身情況改善或停用抑制免疫反應(yīng)的藥物后，隨著免疫與變態(tài)反應(yīng)的恢復(fù)，結(jié)核菌素反應(yīng)亦變?yōu)殛栃?。免疫與變態(tài)反應(yīng)有時亦不盡平行，與人體復(fù)雜的內(nèi)外環(huán)境、藥物的影響，以及感染菌量及毒力等因素有關(guān)?？傊?，入侵結(jié)核菌的數(shù)量、毒力及人體免疫力、變態(tài)反應(yīng)的高低，決定感染后結(jié)核病的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸。人體抵抗力處于劣勢時，結(jié)核病常易于發(fā)展;反之，感染后不易發(fā)病，即使發(fā)病亦比較輕，且易治愈。
(二)初感染與再感染
給豚鼠安次接種一定量的結(jié)核菌，最初幾天可無明顯反應(yīng)，約10～14天之后，注射局部發(fā)生紅腫，逐漸形成潰瘍，經(jīng)久不愈，結(jié)核菌大量繁殖，到達局部淋巴結(jié)，并沿淋巴結(jié)及血液循環(huán)向全身播散，豚鼠易于死亡，表明豚鼠對結(jié)核菌無免疫力。
如將同量結(jié)核菌注入4～6周前已受少量結(jié)核菌感染的豚鼠體內(nèi)，則所發(fā)生的反應(yīng)顯然與上述不同。注射后，動物高熱，2～3天之后，注射局部出現(xiàn)組織紅腫、潰瘍、壞死等劇烈之反應(yīng)，但不久即可愈合、結(jié)痂、局部淋巴結(jié)并不腫大，不發(fā)生全身性結(jié)核播散，亦不致死亡。這種由于再感染引起的局部劇烈變態(tài)反應(yīng)，通常易愈合，亦無全身播散，均為豚鼠對結(jié)核菌已具有免疫力的結(jié)果。機體對結(jié)核菌再感染與初感染所表現(xiàn)出不同反應(yīng)的現(xiàn)象，稱為科赫(Koch)現(xiàn)象。
肺部首次(常為小兒)感染結(jié)核菌后(初感染)，細菌被吞噬細胞攜至肺門淋巴結(jié)(淋巴結(jié)腫大)，并可全身播散(隱性菌血癥)，此時若機體免疫力低下，可能發(fā)展為原發(fā)性進行性結(jié)核病。但在成人(往往在兒童時期已受過輕度結(jié)核感染，或已接種卡介苗)，機體已有定的免疫力，此時的再感染，多不引起局部淋巴結(jié)腫大，亦不易發(fā)生全身播散，而在再感染局部發(fā)生劇烈組織反應(yīng)，病灶多滲出性，甚至干酪樣壞死、溶化而形成空洞。
結(jié)核病變的轉(zhuǎn)歸
干酪樣壞死病灶中結(jié)核菌大量繁殖引起液化，與中性粒細胞及大單核細胞浸潤有關(guān)。液化的干酪樣壞死物部分可被吸收，部分由支氣管排出后形成空洞，或在肺內(nèi)引起支氣管播散。當(dāng)人體免疫力增強及使用抗結(jié)核藥物治療，病灶可逐漸愈合。滲出性病灶通過單核-吞噬細胞系統(tǒng)的吞噬作用而吸收消散，甚至不留瘢痕，較小的干酪樣壞死或增生性病變亦可經(jīng)治療后縮小、吸收，僅留下輕微纖維瘢痕。病灶在愈合過程中常伴有纖維組織增生，形成條索狀瘢痕。干酪樣病灶亦可因失水、收縮及鈣鹽沉著，最終形成鈣化灶而愈合。
結(jié)核病灶的播散與惡化
人體初次感染結(jié)核菌時，結(jié)核菌可被細胞吞噬，經(jīng)淋巴管帶至肺門淋巴結(jié)，少量結(jié)核菌可進入血循環(huán)播散至全身，但可能并無顯著臨床癥狀(隱性菌血癥)。若壞死病灶侵蝕血管，結(jié)核菌可通過血循環(huán)，引起包括肺在內(nèi)的全身粟粒型結(jié)核，如腦膜、骨、腎結(jié)核等。肺內(nèi)結(jié)核菌可沿支氣管播散，在肺的其他部位形成新的結(jié)核病灶。吞入大量含結(jié)核菌的痰進入胃腸道，亦可引起腸結(jié)核、腹膜結(jié)核等。肺結(jié)核可直接擴展至胸膜引起結(jié)核性胸膜炎。
結(jié)核病理改變的演變與機體全身免疫功能及肺局部免疫力的強弱有關(guān)。纖維化是免疫力強的表現(xiàn)，而空洞形成則常表示其免疫力低下。