子宮肌瘤

(一)發(fā)病原因
1.子宮肌瘤的組織發(fā)生 子宮肌瘤的組織起源目前意見尚未一致，有人認為是由未成熟的子宮壁平滑肌細胞增生所產(chǎn)生，也有學者認為是發(fā)生于子宮血管壁的平滑肌組織。早在20世紀70年代初，Townsend通過X連鎖的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(glucose-6-phosphatedehydrogenase，G6PD)的同工酶分析發(fā)現(xiàn)從同一子宮而來的隨機分布的不同肌瘤的平滑肌細胞都具有完全相同的G6PD電泳類型，這提示這些腫瘤起源于一個單個的肌瘤平滑肌細胞，即每一個子宮肌瘤都是以單細胞起源的。隨后的研究(Mashal RD，1994)是在X染色體上，在雄激素受體基因中，包含三脫氧核苷酸重復的克隆試驗，這個基因座比G6PD同工酶基因座具有高度多態(tài)性，這種單克隆試驗與多數(shù)肌瘤是單一起源的結(jié)果是一致的，故認為子宮肌瘤是衍生于單個肌瘤平滑肌細胞的單克隆腫瘤。多發(fā)性子宮肌瘤可能是由于在子宮肌層內(nèi)多灶性潛伏的細胞所形成的多源性單克隆腫瘤。組織學研究發(fā)現(xiàn)生長時期不長的微小子宮肌瘤不但富有含肌絲的成熟平滑肌細胞，而且也發(fā)現(xiàn)有似孕18～20周胎兒子宮中見到的未成熟平滑肌細胞，推測人類子宮肌瘤的發(fā)生可能是來自子宮內(nèi)未分化的間葉細胞，在某些病理條件下增生，分化為平滑肌細胞而形成子宮肌瘤的。
2.子宮肌瘤的遺傳學 早在20世紀90年代初Rein就指出體細胞突變是肌瘤形成中的起始事件，體細胞突變包括從點突變到染色體丟失和增多的多種染色體畸變，首先是單克隆起源的體細胞突變，并對突變肌細胞提供一種選擇性生長優(yōu)勢，其次是多種與肌瘤有關(guān)的染色體的重排。細胞遺傳學一致證實子宮肌瘤具有染色體的結(jié)構(gòu)異常，一般認為在子宮肌瘤組織培養(yǎng)中有53.9%～65.6%為正常核型，有34.4%～46.1%為非隨機的染色體異常核型。子宮肌瘤所涉及的畸變?nèi)旧w常見者為6，7，10，12，14，還有1，2，3，4，5，13，15，22和X，這些染色體或為單一改變或與其他染色體一起改變。常見的畸變區(qū)域為7q21-22;12q14-15;14q21-24和6p21。最常見的染色體畸變類型為t(12;14)(q14-q15;q23-24);Tri(12);t(6;10)(p21;q);del(7)(q22q32);del(3)(q)，此外還有del(X);rea(X) (p11-p22);r(1);t(5;12);INV (5;12) INS(3)。子宮肌瘤發(fā)現(xiàn)的多種不同類型的染色體重排中，常見的包括易位(t);三體(Tri)和缺失(del)，易位能阻斷基因序列或引起融合基因的形成，可能完全取消蛋白的功能或者轉(zhuǎn)化成功能新穎的嵌合體蛋白。三體多通過增加基因量來增加基因表達，而染色體丟失通常引起基因功能的丟失。存在于子宮肌瘤中不同類型的染色體異?？赡茴A示著腫瘤生長和發(fā)展的異質(zhì)的遺傳學途徑(Gross KL and Morton CC，2001)。
子宮肌瘤中最常見的染色體易位t(12;14)(q14-15;q23-24)，在有核型重排的肌瘤中約占20%，12號染色體長臂14-15區(qū)(12q14-15)包含著腫瘤形成的關(guān)鍵基因，通過對子宮肌瘤易位研究發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤存在高速泳動族蛋白(High-mobility Group protein，HMG)基因家族中成員HMGI-C，它定位于12q13-15，動物實驗證實HMGI-C是一個涉及間質(zhì)組織細胞增殖和分化的DNA-結(jié)合蛋白，它在哺乳動物生長和發(fā)育中起著重要作用，在子宮肌瘤細胞中HMGI-C頻繁重排提示這些基因直接包含在這些肌瘤的畸變生長調(diào)控中，一系列間質(zhì)腫瘤的熒光原位雜交確認HMIGI-C在涉及12號染色體易位中是一個關(guān)鍵性基因。分子學研究也證實在子宮肌瘤中有HMGIC表達，而在相鄰的正常平滑肌組織中則無表達。
一個與HMGIC相關(guān)的高速泳動族蛋白-HMGIY定位于6號染色體短臂上，在具有6p21重排的肌瘤中發(fā)揮著作用，熒光原位雜交研究確認HMGIY包含在這些重排中，并在帶有6p21重排的肌瘤中發(fā)現(xiàn)有HMGIY的表達(Williams AJ，1997)。
HMGIC和HMGIY均從屬于不均質(zhì)的高速泳動族蛋白家族，它們直接調(diào)節(jié)各種不同的DNA決定族的活性，HMG蛋白分擔不同的化學的和電泳的性能，它們的表達類型不同故反映在調(diào)節(jié)和功能上也有區(qū)別，在子宮肌瘤中12號染色體易位的研究顯示HMGIC功能失調(diào)的各種各樣的發(fā)病機制包括融合的mRNAs，HMGIC的縮短和HMGIC調(diào)節(jié)序列的瓦解等(Gross KIJ and Morton OC，2001)。
帶有t(12;14)的子宮肌瘤中，14號染色體有一定意義，雌激素受體β基因(Estrogen receptorβ gene，ESR2)定位于14號染色體長臂(14q22-24)。由于子宮肌瘤的生長是對雌激素的應(yīng)答，故雌激素受體β基因是引人關(guān)注的，ESR2與t(12;14)斷裂點位置的靠近，在構(gòu)成肌瘤發(fā)病機制和病理學基礎(chǔ)的分子學機制中可能有一定意義(Enmark E，1997)。7號染色體丟失del(7)(q22q32)存在于大約17%核型異常的子宮肌瘤中(Ish-wad CS，1995)，但也有報道del(7)發(fā)生率為35.6%，在子宮肌瘤中這種丟失比任何其他實體瘤中更常見，del(7)(q)肌瘤通常是具有正常46XX細胞的嵌合體，其基因最終定位于7號染色體長臂22區(qū)(7q22)，由于該區(qū)含有高密度的基因，從而使肌瘤基因的識別工作復雜化。
在肌瘤中其他細胞遺傳學異常包括rea(X;13)、rea(10;13)、Tri(12)，涉及X染色體畸變包括del(X)、t(X，5)、t(X，12)、INV(X，5)、INV(X，12)，其中X染色體短臂11-短臂22(Xpll-p22)優(yōu)先受累。1號染色體重排主要表現(xiàn)為環(huán)狀染色體形成。3號染色體以多種不同形式重排包括INS、del(q;p)、t(3;7)，其重排或單一發(fā)生或在其他染色體上與重排相伴隨(Gross K1 and Morton，2001)。
在染色體異常的子宮肌瘤中，許多都是帶有染色體正常細胞的嵌合體，這些異常核型與正常46XX相連，這種嵌合體核型能準確反映體內(nèi)這些腫瘤的遺傳學狀況，這與大部分肌瘤是染色體正常的觀點均提示肌瘤中細胞遺傳學畸變是腫瘤形成過程中的重要改變(Morton CC，1998)。
子宮肌瘤的腫瘤基因型與臨床表現(xiàn)型之間的研究表明核型重排的存在與肌瘤大小以及解剖定位相關(guān)聯(lián)，Rein等(1998)對92例患者的114個肌瘤標本進行染色體核型與肌瘤大小相關(guān)性分析指出，在總體肌瘤標本中，73個(64%)核型正常，20個(18%)核型異常但無嵌合體，21個(18%)為嵌合體核型。核型異常無嵌合體者比核型正常者肌瘤平均直徑明顯增大(10.2±5.9cm∶5.9±4.2cm)，核型異常無嵌合體者中，肌瘤直徑>6.5cm者比<6.5cm者有明顯高的核型異常比率(75%比34%)，同時指出具有7號染色體丟失的肌瘤del(7)平均比具有12號染色體重排的肌瘤小(5.0cm∶8.5cm)，但與核型正常的肌瘤大小相同。Brosens I等(1998)發(fā)現(xiàn)黏膜下肌瘤的重排率(12%)比漿膜下肌瘤(29%)和壁間肌瘤(35%)要少，這提示黏膜下肌瘤由于它們有比較低的染色體重排率而臨床表型較小。
染色體畸變與組織學相比，染色體異常病例中全部組織學均顯示為良性腫瘤，同為良性腫瘤但染色體卻表現(xiàn)了一定程度的異質(zhì)性，具有特殊組織學類型的子宮肌瘤發(fā)現(xiàn)有80%核型異常，而組織學典型病例染色體核型異常者相對較少。細胞遺傳學的多相性提示在子宮肌瘤發(fā)生中可能涉及許多不同的體細胞突變，而在個體肌瘤中單一的體細胞突變可能是個體肌瘤對不同生長促進因素的不同反應(yīng)的生物學基礎(chǔ)。
3.性甾體激素在子宮肌瘤病因?qū)W中的作用 目前認為從子宮肌層細胞到肌瘤形成的轉(zhuǎn)化過程可能涉及正常子宮肌層的體細胞突變和性激素及局部生長因子間復雜的相互作用，性激素包括雌激素和孕激素及許多肽類生長因子均被視為肌瘤生長的調(diào)節(jié)因子，在肌瘤的病因?qū)W中占有重要地位。
雌激素是肌瘤生長的主要促進因素，在臨床上青春期前極少發(fā)生肌瘤，肌瘤隨妊娠長大，隨絕經(jīng)后而縮小等現(xiàn)象所證實。生物化學研究證實肌瘤比其相鄰的正常肌層組織中的雌二醇濃度有明顯增高，肌瘤中雌二醇向雌酮的轉(zhuǎn)化濃度明顯低于正常肌層組織，肌瘤中雌激素受體濃度明顯高于周邊肌層組織，上述這些觀察雖然都提示了肌瘤局部激素環(huán)境是高雌激素狀態(tài)，但沒有證明雌激素直接刺激肌瘤的生長。近年來分子生物學研究證實肌瘤比正常肌組織中雌、孕激素受體均明顯增高(Viville B，1997)，在肌瘤組織中芳香化酶P450的表達也增加(Sumitani H，2000)，雌二醇可刺激子宮平滑肌細胞增殖，使子宮肌瘤的平滑肌細胞比相鄰的平滑肌細胞顯示較高的細胞核分裂活性并降低凋亡(Burroughs KD，2000)，雌激素的致有絲分裂作用可能是通過其他因子及其受體來調(diào)節(jié)，表現(xiàn)在雌激素上調(diào)孕激素受體，上皮生長因子及胰島素樣生長因子而使肌瘤生長。雌激素也表現(xiàn)對肌瘤細胞外基質(zhì)的調(diào)節(jié)，子宮肌瘤的細胞外基質(zhì)主要是間質(zhì)膠原蛋白，多糖蛋白及纖連蛋白，雌激素直接刺激Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白mRNA以及裂隙連接蛋白連接子-43。雌激素也刺激甲狀旁腺激素相關(guān)肽的局部產(chǎn)生。這些雌激素調(diào)節(jié)基因的表達在肌瘤中均比在其毗鄰的肌層組織中高，據(jù)此Anderson提出在肌瘤組織局部對雌激素的高敏感性在肌瘤的發(fā)病機理中是重要的(Rein MS，1995)。
自20世紀80年代以來，有愈來愈多的研究發(fā)現(xiàn)孕激素在肌瘤發(fā)病中有重要作用，組織學和生物化學的研究證實用醋酸甲孕酮治療子宮肌瘤，其組織切片上每高倍視野有絲分裂相明顯高于未治療組。181份子宮肌瘤標本中，分泌期有絲分裂數(shù)(12.7/100HP)明顯高于增殖期(3.8/100HP)和月經(jīng)期(8.3/100HP)，這種分泌期所增加的肌瘤內(nèi)有絲分裂活性顯示子宮肌瘤的生長受孕酮的影響，取自子宮肌瘤和正常肌層組織的平滑肌細胞培養(yǎng)后，超微結(jié)構(gòu)顯示在雌、孕激素條件下較單用雌激素或?qū)φ战M培養(yǎng)的平滑肌細胞增生活躍，肌瘤細胞具有致密體的肌絲數(shù)目增加，這提示孕酮與肌瘤的分化有關(guān)。分子生物學技術(shù)證實肌瘤組織比其相鄰近肌層中孕激素受體mRNA和孕激素受體蛋白表達均有增加，增殖抗原Ki-67明顯升高提示這些被增強的孕激素受體介導的信號與肌瘤生長有關(guān)。在月經(jīng)周期的分泌期，肌瘤中的表皮生長因子mRNA含量增加，這提示是孕激素而不是雌激素作為產(chǎn)生肌瘤表皮生長因子的調(diào)節(jié)者。分子生物學研究還顯示在子宮肌瘤中，凋亡調(diào)控基因bcl-2蛋白表達增加，bcl-2蛋白能防止細胞程序化死亡(即凋亡)的正常過程，它受性激素及生長因子等多種因素的調(diào)節(jié)，正是通過孕激素的上調(diào)作用，子宮肌瘤的平滑肌細胞中bcl-2蛋白產(chǎn)物顯著增加表明孕激素通過延遲或阻止子宮肌瘤中細胞程序化死亡，影響細胞增殖率(Matsao H，1997)。20世紀80年代后期，有更多的臨床實踐證實孕激素在子宮肌瘤發(fā)病機制中的作用，采用GnRHa加孕激素治療子宮肌瘤，體積無改變，而GnRHa加安慰劑組則肌瘤體積縮小，誘導肌瘤平滑肌細胞的凋亡可能是GnRHa治療子宮肌瘤的分子學機制之一。應(yīng)用米非司酮治療子宮肌瘤，50mg/d，共3個月，B超顯示肌瘤體積縮小49%，血中激素及受體測定顯示E1、E2為卵泡期水平，孕激素降低，孕激素受體水平降低，而雌激素受體無改變，故認為肌瘤萎縮可能是通過直接對抗孕激素，而不是通過抑制雌激素而發(fā)揮作用(Murphy AA，1993)。孕酮、孕激素和孕激素受體促進肌瘤增殖，它調(diào)節(jié)著肌瘤的有絲分裂活動，明顯地影響著體細胞的繁衍，因而孕酮很可能以周期性方式增加體細胞的突變和刺激肌瘤的生長，這有助于肌瘤的形成(Rein MS，1995)。有人在轉(zhuǎn)化子宮肌瘤細胞株研究中證實孕激素受體表達依賴于雌激素，從而證實雌激素誘導的孕激素受體表達是肌瘤生長的機理之一(Sadovsky Y，1993)。雌激素有上調(diào)雌激素受體和孕激素受體的作用，而孕激素僅下調(diào)雌激素受體。孕激素受體的激活可能刺激局部生長因子和(或)增加生長因子受體的含量。
子宮肌瘤患者循環(huán)中孕激素和雌二醇水平均沒有增加，這反映肌瘤的生長均來源于末端器官對這些性激素敏感性的增加。子宮肌瘤中雌激素信息傳導途徑可能增強，通過分子雜交手段檢測了雌激素受體mRNA水平以及蛋白的數(shù)量和功能，發(fā)現(xiàn)雌激素受體基因表達增強和雌激素受體水平增加，進一步證實在子宮肌瘤中，雌激素受體基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白的翻譯是增強的。肌瘤中孕激素受體mRNA和蛋白表達增加可能是功能性雌激素受體超表達導致末稍器官對雌激素敏感性增加的結(jié)果。
在子宮肌瘤的發(fā)病機理中，卵巢甾體激素及其受體起著關(guān)鍵性作用，Shimomura Y(1998)研究了卵巢甾體激素對增殖細胞核抗原(PCNA)在肌瘤中表達的影響，表明正常子宮肌層細胞中雌二醇可增加PCNA表達，孕激素則不能，而在肌瘤細胞中，雌激素和孕激素均能顯著增加PCNA表達，這表明肌瘤細胞中，雌激素和孕激素對細胞增殖活性都有上調(diào)作用，而正常子宮平滑肌細胞中僅雌激素對其有上調(diào)作用，由此可知子宮肌層細胞轉(zhuǎn)變成肌瘤細胞受雌激素和孕激素的雙重影響，雌激素和孕激素之間通過自分泌和旁分泌作用互相調(diào)節(jié)，雌激素可增加肌瘤細胞孕激素受體含量，孕激素反過來又可進一步促進和維持雌激素的變化，二者互相影響共同促進肌瘤的生長。
在肢端肥大癥患者中，子宮肌瘤發(fā)生率較高，這提示生長激素(growth hormone，GH)與肌瘤的生長有關(guān)。原位雜交方法證實生長激素受體mRNA定位于子宮肌層和子宮肌瘤細胞核和胞漿，生長激素可以通過增加胰島素樣生長因子-Ⅰ的間接途徑或與子宮生長激素受體相互作用的直接途徑在子宮上發(fā)揮作用，生長激素受體mRNA的存在提示人類子宮是生長激素作用的靶器官，生長激素可能促進和維持肌瘤的生長。
近年來研究還發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤患者血清中PRL水平高于正常人群，子宮肌瘤組織局部PRL濃度、PRL受體及PRL mRNA水平均顯著高于正常子宮肌組織。此外還發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤組織中存在LH受體、雄激素受體(AR)、性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)以及催產(chǎn)素受體、HCG受體，其中LH受體和催產(chǎn)素受體含量低于周圍正常子宮肌組織，而SHBG含量高于周圍正常子宮肌組織。上述各種因素在肌瘤發(fā)生、發(fā)展中的具體生物學作用還有待進一步研究。
4.生長因子在子宮肌瘤病因?qū)W中的作用 最近幾年的研究表明性甾體激素在細胞增殖和分化中的作用是通過生長因子的產(chǎn)物調(diào)節(jié)。生長因子對雌激素誘導細胞的生長和分化以自分泌和旁分泌的方式在組織局部起作用。在子宮肌瘤中，許多異常表達的生長因子在其他間質(zhì)衍生的疾病中也有異常表達，因此提出許多肽類生長因子及其受體是肌瘤生長和其他纖維組織生成性疾病的調(diào)節(jié)因子(Nowak RA，2001)，近年來大量研究發(fā)現(xiàn)與肌瘤生成和發(fā)展有關(guān)的生長因子共有3類。
第一類是轉(zhuǎn)化生長因子-β(Transforming GrowthFactorβ，TGF-β)，它與創(chuàng)傷修復和各種纖維生成性疾病有關(guān)，TGF-β以五種同工型存在，其中1，2，3已在哺乳動物細胞和組織中識別，TGF-β在它們靶組織中的生物活性通過3個特異細胞表面受體調(diào)節(jié)，定為受體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型(Massague J，1996)。子宮肌瘤和子宮肌組織標本以及從這些組織建立的細胞系的研究指出在子宮肌瘤和自體平滑肌中通過TGFβ-3對TGFβ-1穩(wěn)態(tài)信使RNA(mRNA)水平的分析顯示子宮肌瘤比對照組TGFβ-3mRNA水平高3.5～5倍，子宮肌瘤有較低的(60%)TGFβⅡ型受體表達，Ⅱ型受體與細胞增殖變化緊密相關(guān)。正常子宮肌的平滑肌細胞增殖受TGFβ-1和TGFβ-3抑制，而子宮肌瘤的平滑肌細胞不被TGFβ-1生長抑制，表現(xiàn)為在TGFβ-3反應(yīng)中增加增殖(Lee BS，2001)。在子宮肌瘤的平滑肌細胞中，TGF-β也增加細胞外基質(zhì)纖連蛋白、膠原蛋白Ⅰ和Ⅲ型的產(chǎn)物(Arici A，2000;Lee BS，2001)。肌瘤的平滑肌細胞對TGF-β的抗增殖反應(yīng)的丟失與所觀察的在動脈粥樣硬化病變的血管平滑肌的反應(yīng)相似，這些平滑肌細胞也有TGFβⅡ型受體的明顯降低和TGFβ-1表達的增加(McCaffrey TA，1995)。TGF-β配體受體系統(tǒng)中的改變涉及許多其他纖維組織生成性疾病，如糖尿病性腎炎、肺纖維化及肝硬化，在這些病變的細胞中都有TGFβ-1水平的增加及細胞外基質(zhì)膠原蛋白、纖連蛋白產(chǎn)物的增加。由于子宮肌瘤在TGF-β配體受體系統(tǒng)的改變與其他纖維生成性疾病相似，故有人把子宮肌瘤作為一種纖維組織生成性疾病。據(jù)此，一些已知的抗纖維生成的藥物可能為子宮肌瘤的藥物治療提供了新的途徑。
第二類在肌瘤的生長和發(fā)展中有重要作用的生長因子是肝素結(jié)合生長因子(heparin-binding growth factors，HBGF)，這些生長因子包括堿性成纖維細胞生長因子(Basic Fibroblast Growth Factors，BFGF)、肝素結(jié)合表皮生長因子(heparin-binding epidermal growth factors，HBEGF)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factors，VEGF)和血小板衍化生長因子(platelet-derived growth factors，PDGF)，它們其中一些是血管基因，刺激血管內(nèi)皮細胞的增生和(或)遷移，一些也是促平滑肌有絲分裂的(Klags Drun M，1993)。子宮肌瘤是帶有復雜血管網(wǎng)能形成血管腔的腫瘤，它們的生存取決于是否能形成足夠的血液供給。子宮肌瘤也好像是血管結(jié)構(gòu)和功能異常的疾病，故又有人稱子宮肌瘤是一個血管生成的腫瘤。許多研究指出許多肝素結(jié)合生長因子是通過肌瘤和正常肌層細胞產(chǎn)生，另一組研究也指出正常肌細胞和子宮肌瘤二者也產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子，這些生長因子對子宮肌細胞和肌瘤細胞有促有絲分裂作用(Rauk PN，1995)。肝素結(jié)合生長因子能夠促進肌瘤細胞生長是通過2個機制：第一是增加位于腫瘤中的平滑肌細胞的增殖，第二是通過刺激血管形成。此外這些生長因子與子宮肌瘤的出血有關(guān)，通常是增加血管的密度，對子宮內(nèi)膜血管起作用(Nowak RA，2001)。在許多人類組織和癌細胞系中都證明干擾素(Interferon，IFN)有降調(diào)和阻斷BFGF產(chǎn)物的作用(Singh RK，1995)。實驗室證明IFN-α是子宮平滑肌細胞增殖有效的抑制劑。周身性給予IFN-α或-β能引起血管腫瘤的退化。一份臨床報告支持IFNs可能作為子宮肌瘤的治療藥物，一位患者因肝炎用IFNs治療，持續(xù)6個月，在IFN治療前發(fā)現(xiàn)有一個大的子宮肌瘤，治療6個月后，肌瘤直徑縮小50%，而且在治療停止17個月后子宮肌瘤大小沒有增加，同時血清BFGF水平也降低(Minakuchi K，1999)。這為IFN用于子宮肌瘤的治療提供了依據(jù)。
第三類生長因子是胰島素樣生長因子(insuline-like growth factors，IGF)，IGF是小的單鏈多肽類因子，IGF-Ⅰ由70個氨基酸組成，IGF-Ⅱ由67個氨基酸組成，傳統(tǒng)認為只有肝臟產(chǎn)生，現(xiàn)證實許多非肝臟組織也含有免疫反應(yīng)性IGFs和IGF mRNA，動物實驗證明子宮肌細胞可產(chǎn)生這2種生長因子，它們的表達是通過卵巢甾體激素控制。IGF-Ⅰ對正常的子宮肌細胞和肌瘤的平滑肌細胞均能促進有絲分裂和分化，特別是在與EGF和PDGF聯(lián)合時更明顯(Strawn JrEY，1995)。人類的子宮肌和子宮肌瘤都表達IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ的mRNA，一些研究曾對比了這二種生長因子在2種組織類型中的表達水平，但結(jié)果不肯定，部分研究報道IGF-Ⅰ mRNA和蛋白表達水平在肌瘤和自體平滑肌之間是相同的，而另一部分報道IGF-Ⅰ和蛋白的表達在子宮肌瘤比自體平滑肌要明顯的高，但2組研究的一致結(jié)論是絕經(jīng)后和使用GnRHa治療的婦女，在子宮肌瘤中IGF-Ⅰ表達降低，支持了卵巢甾體激素調(diào)節(jié)著IGF-Ⅰ表達的觀點(Englund K，2000)。IGF-ⅡmRNA和IGF-Ⅰ受體表達在子宮肌瘤和子宮肌中都有增加。
了解卵巢甾體激素調(diào)節(jié)子宮平滑肌細胞的生長，卵巢甾體激素配體受體系統(tǒng)在子宮肌瘤中的變化以及被子宮肌瘤平滑肌細胞產(chǎn)生的諸多生長因子不僅調(diào)節(jié)平滑肌細胞的增殖、凋亡和細胞外基質(zhì)的產(chǎn)物，而且也調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移作用，將對子宮肌瘤和一些間質(zhì)衍化細胞增生所形成的疾病提出新的治療途徑。
總之，子宮肌瘤的發(fā)生和生長是一個多步驟的過程，肌瘤細胞的初始腫瘤的形成涉及體細胞的突變，孕激素的致有絲分裂作用可能增進體細胞突變的繁衍，肌瘤增殖是無性繁殖的擴大，在此過程中可能是雌激素、孕激素和諸多生長因子間復雜的相互作用的結(jié)果，作為肌瘤生長的促進因素雌激素和孕激素占有同等重要的地位。
(二)發(fā)病機制
1.大體 子宮肌瘤是實性腫瘤，可單個或多個生長在子宮任何部位。大小懸殊，甚至幾十至百個肌瘤同時生長，一般小肌瘤多為圓球形，但長大或多個肌瘤互相融合時，則成為不規(guī)則的形狀。肌瘤組織質(zhì)地較子宮為硬，在直視下，從子宮外極易觸摸到子宮肌瘤存在的部位。肌瘤并無包膜，肌瘤壓迫周圍的肌壁纖維而形成假包膜，二者界限分明，肌瘤與子宮肌壁間有一層疏松的網(wǎng)狀間隙，切開肌壁，肌瘤多會從肌壁間躍出，且極易從假包膜將肌瘤剝出。肌瘤血液供應(yīng)多來自假包膜。肌瘤表面色淡，光澤，切面呈灰白色，可見旋渦狀或編織狀結(jié)構(gòu)，排列致密。
2.鏡下 子宮肌瘤主要由梭形平滑肌細胞和不等量纖維結(jié)締組織構(gòu)成。平滑肌細胞大小均勻，排列呈柵欄狀或旋渦狀結(jié)構(gòu)，縱切面細胞呈梭形，大小較一致，桿狀核;橫切面細胞呈圓形、多邊形，圓形核位于中央，胞漿豐富。肌瘤中平滑肌細胞和纖維結(jié)締組織含量多少與子宮肌瘤的硬度有關(guān)。突向?qū)m腔的黏膜下肌瘤由于對子宮內(nèi)膜有機械性壓迫，使內(nèi)膜變薄，腺體壓扁，互相靠近，腺上皮呈立方形或扁平狀，排卵后分泌期反應(yīng)不明顯或內(nèi)膜殘缺不全。
3.變性 主要為各種原因引起的退行性變，退行性變的主要原因為子宮肌瘤局部血液供給不足所致，多與臨床癥狀無關(guān)。
(1)各類變性：
①玻璃樣變：玻璃樣變又稱透明變性，是最常見的肌瘤變性，肌瘤組織水腫變軟，肌纖維退變，旋渦狀或編織狀結(jié)構(gòu)消失，融合成玻璃樣透明體，由于玻璃樣變多發(fā)生于肌瘤的結(jié)締組織，因此這種變性在纖維結(jié)締組織成分較多的肌瘤更明顯。鏡下可見肌瘤內(nèi)有寬帶狀透明結(jié)締組織，并可出現(xiàn)區(qū)域性囊性變;也可見到組織的壞死，組織無結(jié)構(gòu)。
②囊性變：子宮肌瘤玻璃樣變繼續(xù)發(fā)展，肌細胞液化即可發(fā)生囊性變，此時子宮肌瘤變軟，很難與妊娠子宮或卵巢囊腫區(qū)別。肌瘤內(nèi)出現(xiàn)大小不等的囊腔，數(shù)個囊腔也可融合為一大腔，內(nèi)有膠凍樣和黏液樣物質(zhì)積聚，囊壁內(nèi)層無上皮覆蓋，切面變性區(qū)呈棉絮狀，大小不等，囊腔囊內(nèi)液分為無色或血性。鏡下可見囊性變區(qū)染色呈淡藍色云霧狀，也可見到有小簇肌細胞殘留，在變性肌細胞周圍也可有肌細胞增生。
③紅色變性：多見于妊娠期或產(chǎn)后期，紅色變性實為肌瘤一種特殊類型的壞死，發(fā)生機制不清?？赡苁羌×鰞?nèi)小血管發(fā)生退行性變，引起血栓或溶血，血紅蛋白滲入肌瘤內(nèi)，切面為暗紅色如半熟的牛肉，有腥臭味，質(zhì)軟，旋渦狀結(jié)構(gòu)消失。鏡下可見組織高度水腫，瘤體內(nèi)小靜脈有血栓形成，血管擴張充血，廣泛出血并有溶血，肌細胞質(zhì)淡染，輪廓不清，肌細胞減少，細胞核常溶解消失，并有較多脂肪小球沉積。
④脂肪變性：一般病灶較小，少數(shù)可見到脂肪小顆粒，主要為肌瘤細胞內(nèi)脂肪顆粒增多。鏡下見肌細胞內(nèi)有空泡，脂肪染色陽性，其發(fā)生原因可能是肌瘤間質(zhì)化生為脂肪組織，也可能是脂肪組織浸潤。肌瘤內(nèi)全部變?yōu)辄S色脂肪時稱脂肪瘤，但極罕見。
⑤鈣化：多見于蒂部細小血供不足的漿膜下肌瘤以及絕經(jīng)后婦女的肌瘤，多見于脂肪變性后進一步皂化，分解成甘油三酯，再與鈣鹽結(jié)合，故肌瘤鈣化是以磷酸及磷酸鹽的形式在肌瘤內(nèi)沉積，堅硬如石。X線攝片可清楚看到鈣化陰影。鏡下可見鈣化區(qū)為層狀沉積，呈圓形，有深藍色微細顆粒。
⑥感染及化膿：子宮肌瘤感染多見于黏膜下肌瘤脫出子宮口或陰道口者，漿膜下肌瘤感染見于血源性或鄰近器官感染蔓延。肌壁間肌瘤感染多見于囊性變性后。黏膜下肌瘤感染伴有局部壞死、潰瘍及黏膜脫落。細菌逆行進入宮腔而與子宮內(nèi)膜炎，輸卵管炎合并存在。
⑦惡性變：肌瘤惡變主要為肉瘤樣變，發(fā)生率為0.4%～1.25%，肉瘤樣變多見于肌壁間肌瘤，40～50歲婦女較多，30歲以下較少見。肌瘤在短期內(nèi)迅速長大或伴有不規(guī)則出血者應(yīng)首先考慮惡變。肌瘤惡變后，組織變軟而且脆，切面呈灰黃色，細膩，似生魚肉狀，與周圍組織界限不清。鏡下可見平滑肌細胞增生，排列紊亂，旋渦狀結(jié)構(gòu)消失，細胞有異型性。
(2)臨床類型：子宮肌瘤可發(fā)生在子宮任何部位，按肌瘤所在部位不同可分為子宮體肌瘤和子宮頸肌瘤，前者約占子宮肌瘤90%～96%，后者僅占2.2%～8%，宮頸和宮體同時存在肌瘤占1.8%(連利娟，2000;張惜陰，1992)，子宮肌瘤開始時僅為肌壁內(nèi)的單一瘤細胞所形成，以后隨著肌瘤的增大逐漸從子宮肌壁內(nèi)向不同的方向生長，根據(jù)其與子宮肌壁的關(guān)系將其分為3類：
①肌壁間肌瘤：肌壁間肌瘤(intramural myoma)又稱子宮肌層內(nèi)肌瘤。肌瘤位于子宮肌層內(nèi)，周圍有正常的肌層包繞，肌瘤與肌壁間界限清楚，常將圍繞肌瘤被擠壓的子宮肌壁稱為假包膜。此類肌瘤最多見，占肌瘤總數(shù)的60%～70%，肌瘤常為單個或多個，大小不一，小者如米?；螯S豆大小，不改變子宮形狀;大者可使子宮增大或使子宮形狀改變呈不規(guī)則突起，往往宮腔也隨之變形。
②漿膜下肌瘤：漿膜下肌瘤(subserous myoma)當子宮肌壁間肌瘤向子宮表面的漿膜層生長，以致肌瘤表面僅覆蓋著少許肌壁及漿膜層時稱為漿膜下肌瘤。當肌瘤繼續(xù)向漿膜下生長，形成僅有一蒂與子宮壁相連時稱為帶蒂漿膜下肌瘤(pedunculated myoma)。肌瘤生長在子宮兩側(cè)壁并向兩宮旁闊韌帶內(nèi)生長時稱為闊韌帶肌瘤(intraligamentary myoma)，此類肌瘤?？蓧浩雀浇斈蚬埽螂准镑难芏鹣鄳?yīng)癥狀和體征。帶蒂漿膜下肌瘤可發(fā)生扭轉(zhuǎn)，由于血運受阻，肌瘤蒂斷裂并脫落于盆腹腔內(nèi)，腫瘤發(fā)生壞死。若脫落肌瘤與鄰近器官如大網(wǎng)膜，腸系膜等發(fā)生粘連，并從而獲得血液供應(yīng)而生長稱為寄生性肌瘤(parasitic myoma)或游走性肌瘤，漿膜下肌瘤占肌瘤總數(shù)20%～30%，由于肌瘤外突多使子宮增大，外形不規(guī)則，表面凹凸不平，呈結(jié)節(jié)狀，帶蒂漿膜下肌瘤則可在子宮任何部位觸及，為可活動的實性腫物，闊韌帶肌瘤則于子宮旁觸及，活動受限。
③黏膜下肌瘤：黏膜下肌瘤(submucous myoma)為貼近于宮腔的肌壁間肌瘤，向?qū)m腔方向生長，表面覆以子宮內(nèi)膜稱為黏膜下肌瘤。這種肌瘤突出于宮腔，可以改變宮腔的形狀，有些肌瘤僅以蒂與宮壁相連稱為帶蒂黏膜下肌瘤，這種肌瘤在宮腔內(nèi)如異物引起反射性子宮收縮，由于重力關(guān)系，肌瘤逐漸下移至宮頸內(nèi)口，最終蒂被拉長，肌瘤逐漸被推擠于宮頸外口或陰道口。此類肌瘤占總數(shù)10%左右。由于肌瘤位于宮腔內(nèi)，子宮多為一致性增長。由于肌瘤的牽拉和肌瘤蒂的血液供應(yīng)不足，可使子宮有輕度內(nèi)翻及肌瘤表面內(nèi)膜的出血、壞死、感染而引起陰道不規(guī)則出血及分泌物增多。子宮肌瘤常為多個，上述肌瘤可2種甚至3種同時發(fā)生在同一子宮上，稱為多發(fā)性子宮肌瘤。
子宮頸肌瘤可生長在子宮頸前唇或后唇黏膜下，宮頸肌瘤突向頸管內(nèi)可形成帶蒂宮頸肌瘤，宮頸肌壁間肌瘤，可隨肌瘤逐漸長大，使宮頸拉長，或突向于陰道或嵌頓充滿盆腔，此時正常大小的子宮體位于巨大的宮頸上，將子宮或膀胱上推至下腹部，并使兩側(cè)的盆腔解剖關(guān)系發(fā)生變異，增加了手術(shù)的危險度。