(一)治療
1.鈣劑 鈣(Ca)是人體中的重要元素，也是含量最多的元素之一，占體重的1.5%～2%。99%的鈣貯存在骨骼和牙齒中，鈣與磷的結(jié)合物是構(gòu)成人體骨架的主要成分，它主要以羥磷灰石結(jié)晶形式存在，它參與人體的生命活動(dòng)過程。鈣不斷地進(jìn)行新陳代謝，鈣的排出主要通過尿、大便、乳汁、汗液、皮膚、月經(jīng)和頭發(fā)等排出。
鈣是身體內(nèi)第5位重要的元素，它不僅是骨骼的重要成分，以保持力學(xué)特性;作為細(xì)胞內(nèi)第二信使，通過一組鈣結(jié)合蛋白，特別是鈣調(diào)節(jié)蛋白(calmodulin)的介導(dǎo)，而完成傳遞而引發(fā)一系列細(xì)胞活動(dòng)。人體骨骼總含鈣量約為1.2～1.5kg。
在人體自身穩(wěn)定機(jī)制中，體內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)不僅需要一些其他無(wú)機(jī)離子如磷、鈉、鉀的參與，而且受PTH、1，25-(OH)2D3和降鈣素(Calcitonin，CT)的調(diào)控。血鈣降低時(shí)，PTH升高，PTH可增加腎臟1α-羥化酶的活性，使25-(OH)D3轉(zhuǎn)化為1，25-(OH)2D3，從而促進(jìn)腸鈣的吸收;PTH還能保持骨吸收和腎小管對(duì)鈣的重吸收。人體僅僅通過飲食并不能獲得充足的維生素D，必須有適當(dāng)?shù)娜展庹丈浜途S生素D的補(bǔ)充。鈣吸收下降與維生素D不足有關(guān)。隨年齡增加，腎小球?yàn)V過率下降，則需要更多25-(OH)2D3才能產(chǎn)生相同量1，25-(OH)2D3;同時(shí)，老年人的戶外活動(dòng)減少，從而減少了日光照射，25-(OH)2D3的產(chǎn)生也降低。這兩種因素相互影響，加之年齡增加腎臟1α-羥活化酶的活性對(duì)PTH產(chǎn)生相對(duì)抵抗，亦影響了1，25-(OH)2D3的產(chǎn)生。絕經(jīng)后婦女的腸黏膜對(duì)1，25-(OH)2D3也產(chǎn)生一定抵抗，因此，多種因素共同作用可導(dǎo)致鈣的吸收減少。
無(wú)論男性還是女性，隨年齡增長(zhǎng)，人體的鈣吸收明顯下降，約半數(shù)老人其吸收分?jǐn)?shù)小于25%，甚至低于15%。
鈣的吸收=腸鈣攝入-(糞鈣排泄+尿鈣)。如果要保持正鈣平衡，每天至少要口服鈣500mg;若吸收分?jǐn)?shù)僅為15%時(shí)，則鈣攝入每天至少900mg。成人約30歲左右骨量達(dá)最高峰值。骨量峰值越大，以后發(fā)生骨質(zhì)疏松的機(jī)會(huì)越小，但人的一生中不斷進(jìn)行骨重建，更新骨組織，隨之必然會(huì)導(dǎo)致骨的丟失，人體為最佳發(fā)揮骨的力學(xué)功能，不僅減輕體重，而且在不影響負(fù)重的情況下，非常節(jié)省骨結(jié)構(gòu)的材料，骨質(zhì)很少儲(chǔ)備，為保持自身穩(wěn)定，機(jī)體不得不釋出骨鈣，當(dāng)其達(dá)到一定程度，則將導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，嚴(yán)重者將伴發(fā)骨折與骨痛。
鈣的吸收與骨量有一定關(guān)系，而骨量的多少與下列因素有關(guān)：
①遺傳因素：在生長(zhǎng)發(fā)育期遺傳因素更為重要，直達(dá)到骨量最高峰值。隨著生長(zhǎng)結(jié)束，骨骼大小趨于穩(wěn)定，但總骨量還會(huì)增加10%～15%。由于遺傳因素不同，黃種人的骨骼較歐美人為小。
②骨骼的機(jī)械負(fù)荷量：重體力勞動(dòng)和大運(yùn)動(dòng)量能使骨量增加，不好活動(dòng)的生活方式使骨量減少。
③個(gè)人營(yíng)養(yǎng)及生活習(xí)慣：充足鈣的攝入在兒童及青少年甚為重要，高鈣攝入者，其骨量可增高3%～20%不等。不同人種、不同年齡的鈣攝入量不僅與維生素D攝入多少有關(guān)，也與飲食內(nèi)容(動(dòng)物蛋白、纖維素、鈉鹽)、生活嗜好(抽煙、飲酒、飲用咖啡)、服用藥物(含鋁抗酸藥、皮質(zhì)類固醇)等有關(guān)。
老年人常發(fā)生負(fù)鈣平衡，常由于鈣攝入減少，或由于鈣排出過多，最終必然導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，骨骼的力學(xué)性能降低。當(dāng)鈣缺少時(shí)可引起各種疾病，在老年引起骨質(zhì)疏松。曾有學(xué)者對(duì)人群進(jìn)行橫斷面研究，結(jié)果表明膳食鈣水平對(duì)決定骨密度和以后發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)性相當(dāng)重要。增加奶類的攝入量與獲得峰值骨量和防止骨質(zhì)疏松有相關(guān)關(guān)系。青少年期骨骼生長(zhǎng)迅速，是骨量增加的關(guān)鍵時(shí)期，此時(shí)攝入足夠的鈣，可提高其峰值骨密度。在年輕時(shí)若獲得較高的峰值骨量，可提高機(jī)體日后對(duì)骨量丟失的耐受性，延緩老年期骨量丟失造成的骨折危險(xiǎn)性。
1990年Dawson-Hughes等比較兩組不同膳食鈣攝入的絕經(jīng)婦女補(bǔ)鈣效果，結(jié)果表明，以往膳食鈣攝入低于400mg/d的112例婦女，補(bǔ)鈣后能顯著延緩脊柱、股骨頸和橈骨的骨密度下降，而以往膳食鈣攝入量在400～650mg/d的124例婦女，補(bǔ)鈣后對(duì)骨密度下降的延緩無(wú)明顯效果。Reid等對(duì)絕經(jīng)3年以上、平時(shí)輸入膳食鈣平均750mg/d的婦女，補(bǔ)充鈣劑1000mg/d，結(jié)果顯示補(bǔ)鈣后能明顯延緩中軸骨和四肢骨的骨量丟失。Chapuy的研究結(jié)果也表明補(bǔ)鈣和維生素D能防止骨密度下降和降低脊柱骨折率。有報(bào)道顯示居住在產(chǎn)奶地區(qū)的人群比非產(chǎn)奶地區(qū)具有更高的骨量和較少的骨折發(fā)生率。目前在發(fā)達(dá)國(guó)家，雖然營(yíng)養(yǎng)條件較好，但由于盛行減肥，降低熱量，奶制品較前明顯減少，不少人習(xí)慣于飲碳酸飲料。而且不少成年婦女，其每日鈣攝入量常低于400～500mg，日久可使骨礦含量明顯降低，低鈣攝入可引起骨量丟失從而增加骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)。
許多學(xué)者主張對(duì)青少年、妊娠和哺乳婦女和老人應(yīng)考慮額外補(bǔ)充鈣制劑，世界衛(wèi)生組織推薦11～15歲之間的青少年每天鈣攝入量700mg，16～19歲500～600mg。1994年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)建議青少年每天攝入鈣量1200～1500mg。一些學(xué)者建議老年人同時(shí)給予維生素D 400U/d，以促進(jìn)鈣的沉積，提高成年期的峰值骨密度。65歲以上的老人每天應(yīng)攝入1500mg。
骨的健康發(fā)育和維持非常必要，貧乏的骨會(huì)增加骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)，鈣劑的補(bǔ)充可明顯延緩骨的丟失，減少骨折的發(fā)生率，并可抑制因缺鈣繼發(fā)的甲狀旁腺激素分泌亢進(jìn)而引起的骨質(zhì)疏松。對(duì)骨質(zhì)疏松來說，無(wú)論是從預(yù)防角度或作為治療措施，都應(yīng)根據(jù)不同情況給予充足的鈣，但選擇鈣制劑應(yīng)考慮其含鈣量，是否含維生素D，生物利用度和安全性等問題。此外，研究表明對(duì)骨質(zhì)疏松采用降鈣素或氟化鈉治療者，補(bǔ)鈣可有相加作用;應(yīng)用雌激素治療者，補(bǔ)鈣也可減少雌激素用量，一旦雌激素選擇用量最大，并合適時(shí)，補(bǔ)鈣可起相加作用，但超量鈣的攝入并不能增加骨量。
我國(guó)曾進(jìn)行了4次大規(guī)模的營(yíng)養(yǎng)調(diào)查，結(jié)果顯示我國(guó)人民缺鈣嚴(yán)重，因而在我國(guó)采取食補(bǔ)和藥補(bǔ)的方法，提高鈣攝入量，是增加健康、預(yù)防疾病、提高國(guó)民素質(zhì)的關(guān)鍵。
臨床上常用葡萄糖酸鈣和氯化鈣注射液等鈣制劑靜脈注射，從理論上講，注射鈣一般用于治療手足抽搐及甲狀旁腺激素缺乏性手足抽搐。此外還可用于對(duì)抗高血鉀造成的心肌抑制作用、治療過敏性疾病和鉛中毒、鎂中毒、有機(jī)氟中毒和輔治心力衰竭。但靜脈應(yīng)用鈣劑對(duì)補(bǔ)鈣并沒有多大幫助。
若日常飲食中難以獲得足夠的鈣，或由于人們需要更多的鈣(如孕婦、兒童等)，通常多采用口服補(bǔ)鈣的形式來補(bǔ)償體內(nèi)鈣的不足。口服鈣劑因其化學(xué)性質(zhì)、劑型等方面的不同，在生物利用度和療效上存在很大的差異?？诜}劑只有通過腸道吸收，才能被利用，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)、外液而沉積于組織。鈣的吸收通過主動(dòng)和被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)兩個(gè)途徑，前者依賴于維生素D存在，后者主要通過鈣的濃度梯度擴(kuò)散。鈣的生物利用度受很多因素影響，一方面同人體自身狀況有關(guān)，如嬰兒的吸收率高與成人，而老年人的吸收率則差。另一方面與攝入的鈣劑量、體內(nèi)鈣狀況和攝入的食物成分有關(guān)。體內(nèi)缺鈣，則鈣吸收率高。若食物中含草酸多(如菠菜、筍、莧菜、茭白等)，鈣與草酸可形成難溶性的草酸鈣，使鈣吸收率下降。因而補(bǔ)鈣時(shí)應(yīng)調(diào)解飲食結(jié)構(gòu)以促進(jìn)鈣的吸收。一般認(rèn)為維生素D和機(jī)體對(duì)鈣的需要是決定鈣吸收的主要因素，而攝入鈣吸收不良是造成鈣缺乏的重要原因之一，不同生物利用率的鈣來源對(duì)骨的形成也可造成不同的影響。Gallagher等發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后患有骨質(zhì)疏松癥的婦女對(duì)食物中的鈣的吸收率低于同齡正常婦女，表明鈣吸收不良與老年骨質(zhì)疏松的發(fā)生相關(guān)。一些學(xué)者根據(jù)體外試驗(yàn)鈣補(bǔ)充劑的溶解度來預(yù)測(cè)鈣劑的生物利用度并不科學(xué)。
Sheikh等對(duì)目前常用口服鈣劑的鈣凈吸收率進(jìn)行了研究，碳酸鈣39±3%，乳酸鈣32±4%，醋酸鈣32±4%，牛奶31±3%，檸檬酸30±3%和葡萄糖酸鈣27±3%，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，目前的鈣劑總體生物利用度不高，為更好地促進(jìn)鈣的吸收和利用，提高鈣的生物利用度，一些學(xué)者提出了使用活性鈣劑，其鈣的游離度高，內(nèi)含生物碳酸鈣，鈣含量高，并含有多種維生素、氨基酸和人體必需的微量元素。一些研究者認(rèn)為老年人補(bǔ)鈣的同時(shí)應(yīng)補(bǔ)充維生素D，因?yàn)槔夏耆藨敉饣顒?dòng)少，體內(nèi)維生素D的合成下降，腸道鈣磷吸收下降，補(bǔ)充維生素D可增加鈣劑的生物利用度。文獻(xiàn)報(bào)道鈣劑的應(yīng)用可增強(qiáng)雌激素對(duì)骨的保護(hù)作用，因此鈣劑除可用于正常補(bǔ)鈣外，尚用于骨質(zhì)疏松癥的防治。盡管充足的鈣攝入是一種抗骨量吸收的因子，但補(bǔ)鈣能在多大程度上延緩絕經(jīng)后婦女骨量丟失尚是一個(gè)未知數(shù)，目前的觀點(diǎn)認(rèn)為這主要取決于補(bǔ)鈣婦女的年齡和平時(shí)膳食中鈣的攝入量。
對(duì)于骨質(zhì)疏松患者補(bǔ)充鈣劑可促進(jìn)其治療作用。亦有一些學(xué)者認(rèn)為單純應(yīng)用鈣劑不能抑制去勢(shì)后大鼠骨高轉(zhuǎn)換和重建負(fù)平衡，雖予補(bǔ)鈣，但骨丟失仍舊繼續(xù)進(jìn)行。因此補(bǔ)鈣并不能防止絕經(jīng)后骨丟失。但眾多的研究結(jié)果顯示，生命初期的鈣攝入對(duì)成年人骨質(zhì)是一個(gè)重要的決定因素，尤其絕經(jīng)前婦女能攝入足夠的鈣，對(duì)預(yù)防骨質(zhì)疏松將十分有效。
目前市場(chǎng)上補(bǔ)鈣劑品種很多，有無(wú)機(jī)鹽類：碳酸鈣、氯化鈣、碳酸氫鈣;有機(jī)鈣：枸櫞酸(檸檬酸)鈣、醋酸鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣、L-蘇氨酸鈣、氨基酸鈣;其他：氧化鈣和氫氧化鈣以及各種不同的復(fù)方鈣劑不同的鈣制劑臨床上有不同的特點(diǎn)，目前市場(chǎng)上常用的鈣劑有：
①碳酸鈣：因其元素鈣含量高，而被臨床上廣泛使用。但其水溶性差，生物利用度較差。通過研究人們發(fā)現(xiàn)山梨醇有助于提高鈣鹽的生物利用度，現(xiàn)在臨床上應(yīng)用的碳酸鈣片有用山梨醇作輔料的制劑，以促進(jìn)鈣的吸收。
②凱思立D：含碳酸鈣和維生素D2，劑型為咀嚼片，有利于片劑的崩解和吸收，從而提高其生物利用度。而且在主藥中加入了維生素D2，可促進(jìn)鈣的吸收。但腎功能失調(diào)、尿鈣或血鈣濃度過高的病人，洋地黃化的病人忌用或遵醫(yī)囑服用。③維丁鈣片：含碳酸鈣和維生素D2等，用于妊娠和授奶期婦女以及發(fā)育期兒童鈣質(zhì)的補(bǔ)充，含服或咀嚼后服用。
④維生素D3/碳酸鈣(鈣爾奇D)是一種新型高鈣和維生素D補(bǔ)充劑，維生素D3/碳酸鈣(鈣爾奇D)為碳酸鈣補(bǔ)充劑，含元素鈣量最高達(dá)40%，且含有維生素D，可促進(jìn)鈣的吸收。
⑤鈣素母：甜味可口，適于小兒服用，但其生物利用度較低，需同時(shí)服用維生素D以促進(jìn)其吸收。
⑥鈣維D：含磷酸鈣和維生素D2，適于鈣質(zhì)缺乏癥。
⑦司特立補(bǔ)鈣劑：即枸櫞酸鈣片，其生物利用度高于碳酸鈣，含鈣量高。主要促進(jìn)骨骼和牙齒的鈣化，維持神經(jīng)肌肉的興奮性，降低毛細(xì)管的滲透性。至今尚未發(fā)現(xiàn)毒副作用，適于老年人使用。
⑧活性鈣：近年來活性鈣越來越多，以天然牡蠣科動(dòng)物的貝殼為主要原料，直接或加上輔料制成的各種鈣劑，易吸收，生物利用度高。目前活性鈣品種很多，劑型也在不斷改進(jìn)，有活性鈣片、活性鈣沖劑、活性鈣糖漿、活性鈣咀嚼片。但在臨床上要注意鈣劑中的額外成分可能會(huì)給人體健康帶來潛在影響，服用某種補(bǔ)鈣劑是否安全，不僅應(yīng)考慮補(bǔ)鈣劑的攝入是否過量，而且應(yīng)考慮服用補(bǔ)鈣劑是否有其他有害物質(zhì)積聚的可能。碳酸鈣為臨床上最常用的鈣制劑，現(xiàn)在市場(chǎng)上牡蠣殼的碳酸鈣被稱為天然的“補(bǔ)鈣劑”，而這種化石樣的牡蠣在形成過程中可被重金屬污染。Bourgoin及其合作者已在普通的牡蠣殼中證實(shí)了有相當(dāng)數(shù)量的鋁、硅、鉀、鎂的污染存在，因而在臨床上應(yīng)用補(bǔ)鈣劑時(shí)，有必要進(jìn)行選擇。
在臨床上對(duì)鈣劑的選擇應(yīng)按以下幾條標(biāo)準(zhǔn)來考慮，以充分有效的利用鈣劑的防治作用。
①鈣元素含量高：指元素鈣含量高，不是指鈣片本身的重量。鈣吸收主要在小腸上部，受許多因素影響，其中腸腔內(nèi)鈣離子濃度高低是一個(gè)重要因素。鈣離子濃度高，則吸收好，反之則吸收差。鈣片中鈣元素含量高，不僅能滿足每日攝鈣量的生理要求，而且有利于腸鈣的吸收。
②鈣劑攝入胃腸道后變成可溶性鈣離子。才能被人體吸收，一個(gè)高質(zhì)量的鈣劑，不僅鈣元素的含量高，而且攝入后釋放的可溶性鈣離子的程度高。
③吸收充分，生物利用度高。腸鈣吸收除與鈣離子的濃度有關(guān)外，還受維生素D與腸吸收功能狀況的影響。維生素D可以促進(jìn)腸鈣吸收，使鈣的吸收更充分;不含維生素D的鈣劑，鈣吸收則會(huì)受到限制。目前一些鈣制劑中加入的一些維生素D，其目的就是促進(jìn)鈣的吸收。老年人腸鈣功能吸收減退，在鈣劑中加入維生素D對(duì)促進(jìn)鈣吸收和利用更為重要。在應(yīng)用羥乙基磷酸鈉(HEBP)治療骨質(zhì)疏松時(shí)，HEBP須空腹時(shí)服用，且避免同鈣劑一同服用，以防HEBP同鈣相結(jié)合影響鈣在腸道的吸收和HEBP的吸收。
④鈣吸收后能很好地向骨中沉積。促進(jìn)新骨形成。鈣經(jīng)腸吸收入血后向骨中沉積受多種因素影響，包括內(nèi)分泌因素、血中鈣、磷濃度、維生素D水平、骨鈣素含量等，維生素D除促進(jìn)腸鈣吸收外，對(duì)骨鈣的沉積也有影響。對(duì)骨鈣影響最大的是骨鈣素，骨鈣素是血鈣向骨中沉積過程中所必需的。文獻(xiàn)報(bào)道維生素K對(duì)骨鈣素活性有影響，鈣劑中加入維生素K將有助于骨鈣的沉積。
⑤除含鈣以外還含有其他人體必需的微量元素以及對(duì)人體有益的營(yíng)養(yǎng)成分。如氨基酸螯合鈣，特別還含有磷。鈣磷的比例應(yīng)維持在2∶1，以利于鈣與磷的吸收與骨鈣的沉積。
⑥藥物的酸堿度適中。偏酸和偏堿對(duì)胃腸道都有刺激。
⑦含糖量低、無(wú)色素、無(wú)矯味劑、無(wú)防腐劑、無(wú)激素，適于長(zhǎng)期服用。
⑧毒副作用小、用藥安全度大。
總之，在鈣劑的應(yīng)用中，應(yīng)該是鈣元素含量高，生物利用度好，骨鈣沉積效果好，而且毒副作用小。
口服鈣劑最好在飯后1～1.5h內(nèi)服用，3～4次/d。服用補(bǔ)鈣劑的同時(shí)宜吃一些含有蛋白質(zhì)豐富的食物，蛋白質(zhì)可以明顯增加鈣的吸收，其機(jī)制可能在蛋白質(zhì)消化過程中游離一部分氨基酸和鈣作用，使之成為可溶性鈣鹽。不宜吃某些植物性食物，尤其是菠菜，因植物性食物都含有植酸和草酸，可與鈣形成不溶性鈣鹽，影響鈣的吸收。宜多食食醋，可使腸道酸化，有利于鈣電離成易被人體吸收的鈣離子，提高補(bǔ)鈣劑的生物利用度。
鈣在體內(nèi)必須達(dá)到一定的平衡，過度補(bǔ)鈣與缺鈣一樣，必然會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)鈣代謝的不平衡。盲目補(bǔ)鈣弊大于利，雖然口服鈣劑的使用一般不會(huì)導(dǎo)致高鈣血癥，但過度的補(bǔ)鈣可導(dǎo)致疲倦、乏力、食欲減退、惡心、嘔吐和體重下降等中毒癥狀，嚴(yán)重的高鈣血癥可出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛及背部和四肢疼痛、口渴、多尿等。因而補(bǔ)鈣應(yīng)適宜，而不可過度，在腎結(jié)石或原因不明的高尿鈣情況下應(yīng)禁用鈣劑。
2.維生素D 維生素D為類骨醇衍生物，種類很多，以維生素D2及維生素D3為重要，二者結(jié)構(gòu)相似，D2比D3在側(cè)鏈上多一個(gè)甲基和一個(gè)雙鍵。人體內(nèi)可由膽固醇轉(zhuǎn)變成7脫氫膽固醇，并存儲(chǔ)于皮內(nèi)，在日光的紫外線照射下，經(jīng)光化學(xué)反應(yīng)使B環(huán)裂開轉(zhuǎn)化為維生素D3，故7-脫氫膽固醇稱為維生素D3元。食物中的麥角固醇不被人體吸收，在日光和紫外線照射下，B環(huán)斷鍵，轉(zhuǎn)化為易吸收的維生素D2，因此，麥角固醇又被稱為D2元。
維生素D2及維生素D3為無(wú)色晶體，性質(zhì)穩(wěn)定，耐熱、對(duì)氧、酸及堿較穩(wěn)定。D2與D3對(duì)人體有相同的生理功能，但在體內(nèi)代謝中起作用的是1，25-(OH)2D3。
活性維生素D3對(duì)鈣代謝起調(diào)控作用，活性維生素D3有兩種來源，一是皮膚中7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射的光化學(xué)途徑合成活性維生素D3，二是從含有維生素D的食物中經(jīng)腸道吸收，85%由乳糜微粒形成，由淋巴吸收轉(zhuǎn)運(yùn)。25(OH)D3必須腎小管上皮細(xì)胞線粒體的1α羥化酶羥化生成1α，25-(OH)2D3，成為一種具有高度生理活性的物質(zhì)，可直接作用于腸黏膜細(xì)胞，甲狀旁腺細(xì)胞，腎小管上皮細(xì)胞及成骨細(xì)胞中的1，25-(OH)2D3受體，成為對(duì)鈣代謝具有調(diào)解作用的鈣調(diào)解激素。由于其在體內(nèi)代謝生成，很低的含量即可影響骨骼系統(tǒng)的代謝過程，是人體重要的鈣調(diào)解因子之一，故1，25(OH)2D3又被稱為維生素D激素。
(1)25-(OH)D是維生素D的活性形式主要作用與小腸黏膜、骨骼和腎小管上皮，這些組織存在1，25-(OH)2D3的靶細(xì)胞。
1，25-(OH)2D3的生理效應(yīng)是提高血鈣、血磷濃度，有利于新骨的形成與礦化。維生素D、甲狀旁腺激素、降鈣素是3種主要的鈣代謝調(diào)解激素。
在體內(nèi)，維生素D不僅參與鈣、磷代謝調(diào)劑，在體內(nèi)許多組織中發(fā)現(xiàn)了1，25-(OH)2D3的受體，如胰島細(xì)胞、皮膚角質(zhì)細(xì)胞、骨髓干細(xì)胞等。1，25-(OH)2D3能促進(jìn)細(xì)胞分化，增進(jìn)骨基質(zhì)的蛋白合成，增加促骨形成細(xì)胞因子TGF。及TGF受體數(shù)量，促進(jìn)骨形成?；钚跃S生素D3還有助于增強(qiáng)肌力，改善肌肉協(xié)調(diào)功能，并具有免疫調(diào)解作用。
(2)活性維生素D對(duì)骨與軟骨的作用在缺乏1，25-(OH)2D3時(shí)骨吸收增加，骨基質(zhì)產(chǎn)生減少，骨形成減少，骨的礦化減低，骨的機(jī)械性能減弱?；钚跃S生素D在體內(nèi)的重要靶細(xì)胞是成骨細(xì)胞，在成骨細(xì)胞中1，25-(OH)2D3受體集中，在體外細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)1，25-(OH)2D3能增加轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)的合成及胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-I)受體數(shù)量，Ⅰ型膠原和骨基質(zhì)中骨橋蛋白通過相關(guān)的基因啟動(dòng)，轉(zhuǎn)錄而合成增加。這些成骨細(xì)胞合成的基質(zhì)和蛋白對(duì)骨的代謝和礦化過程十分重要，保證了成骨過程的進(jìn)展和成骨的質(zhì)量。1，25-(OH)2D3被認(rèn)為是骨加速生長(zhǎng)的一個(gè)重要刺激因子，也是形成青春期骨峰值的關(guān)鍵性因子之一。
1，25-(OH)2D3及24，25-(OH)2D也能調(diào)解軟骨生長(zhǎng)，在生長(zhǎng)發(fā)育期的骺板軟骨細(xì)胞中檢測(cè)到1，25-(OH)2D3受體。軟骨細(xì)胞內(nèi)對(duì)TGF-β合成呈劑量依賴性關(guān)系。
(3)活性維生素D對(duì)肌肉的作用：骨骼肌是活性維生素D代謝產(chǎn)物的靶器官，維生素D缺乏時(shí)出現(xiàn)肌無(wú)力。肌肉收縮和肌肉松弛功能異常，這也是導(dǎo)致老年骨質(zhì)疏松患者易發(fā)生髖部骨折的因素之一。
1，25(OH)2D3一方面通過基因途徑，另一方面通過肌細(xì)胞膜的Ca2+通道調(diào)節(jié)，蛋白酶A及C信息轉(zhuǎn)錄的非基因途徑來影響肌肉的鈣代謝。肌漿鈣是調(diào)節(jié)肌肉收縮-松弛周期的關(guān)鍵成分，缺乏維生素D的鼠骨骼肌超微結(jié)構(gòu)顯示肌漿網(wǎng)狀組織有形態(tài)學(xué)改變及線粒體容量代謝性增加。肌肉細(xì)胞最終分化成肌小管，亦受維生素D受體的調(diào)解和控制。
(4)活性維生素D對(duì)PTH的作用：活性維生素D的代謝產(chǎn)物通過增加腸鈣吸收并增強(qiáng)對(duì)鈣的敏感性間接抑制PTH，也可以經(jīng)甲狀腺腺細(xì)胞1，25-(OH)2D3受體直接抑制甲狀旁腺細(xì)胞的增生。血清維生素D濃度減低會(huì)導(dǎo)致維生素D對(duì)PTH分泌的正常抑制功能減弱，發(fā)生繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，并使骨吸收增強(qiáng)。老年甲狀旁腺維生素D受體數(shù)量減少，甲狀旁腺細(xì)胞增生，伴隨血中PTH升高，說明PTH分泌不僅受血鈣濃度調(diào)解，而且還直接受血清1，25-(OH)2D3的濃度調(diào)解。
維生素D對(duì)骨的代謝作用總結(jié)為如下2個(gè)方面：
①使骨的吸收下降：增加鈣、磷的吸收;增加骨的礦化;間接抑制PTH生長(zhǎng)與分泌;直接抑制甲狀旁腺的增生及PTH的合成與釋放。
②增加骨量與改善骨質(zhì)量：增加骨基質(zhì)蛋白的量與質(zhì);促進(jìn)骨生長(zhǎng)因子的生長(zhǎng)和被激活;維持正常骨重建過程。
國(guó)內(nèi)外的研究資料均已證實(shí)成年后隨增齡出現(xiàn)腸鈣吸收減少。小腸鈣吸收必須依賴于腎合成的1，25-(OH)2D3，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者都存在維生素D的生成與代謝障礙，導(dǎo)致活性維生素D的減少，這與雌激素的減少、皮膚7-脫氫膽固醇合成降低、腸道1，25-(OH)2D3受體減少、腎功能生理性減低及腸道對(duì)維生素D的吸收減少等多種機(jī)制有關(guān)。
老年性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制中，由于活性維生素D不足，出現(xiàn)的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，PTH升高促進(jìn)了骨吸收。
Ⅰ型骨質(zhì)疏松癥因雌激素降低，除了使骨鈣丟失，對(duì)分布于腸道和腎小管上的腎激素受體刺激減弱，導(dǎo)致鈣吸收抑制外，雌激素還是1α羥化酶的重要輔助因子，可協(xié)助活性維生素D3的形成，雌激素還可降解骨對(duì)PTH的敏感性，因此當(dāng)雌激素不足時(shí)，鈣吸收會(huì)減少，1，25-(OH)2D3的合成也會(huì)受影響。骨對(duì)PTH的敏感性增強(qiáng)，這時(shí)即使沒有甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，PTH不增高，也會(huì)增強(qiáng)骨的吸收。由于雌激素不足而造成的維生素D活化及維生素D受體缺陷而引起的鈣吸收減少大約是60%～70%絕經(jīng)后Ⅰ型骨質(zhì)疏松婦女的主要特征。
骨質(zhì)疏松患者血內(nèi)25-(OH)D3和1，25-(OH)2D3水平都降低，而PTH水平增高，經(jīng)補(bǔ)充維生素D3和鈣劑后，血清維生素D3水平升高，同時(shí)PTH水平降低。
普通維生素D對(duì)骨代謝性疾病的治療作用有限。目前臨床常用的活性維生素D制劑有1，25-(OH)2D3(鈣三醇)與1α-(OH)2D3(阿法D3)或阿法化醇兩種。1，25-(OH)2D3是對(duì)骨組織、甲狀旁腺、小腸等靶器官有直接作用的活性物質(zhì)。
作為骨質(zhì)疏松癥防治的長(zhǎng)期用藥劑量1α-(OH)D3為0.5～1μg/d，1，25-(OH)2D 5μg/d(分兩次)，是安全劑量。
1，25-(OH)2D3和1α-(OH)D3口服后在小腸內(nèi)被吸收，代謝后經(jīng)膽汁由腸道排出。
原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的治療：
活性維生素D3對(duì)女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥及男性老年性骨質(zhì)疏松癥有良好的療效及降低骨折的作用。
日本進(jìn)行了大量1α-(OH)D3防治骨質(zhì)疏松癥的研究，Chen等(1997)報(bào)道，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女，每天用1α-(OH)D3 0.75μg及鈣劑150mg，治療1年后，L2～4的骨密度(BMD)上升了2.1%，單純服用鈣劑組下降了2.1%，1α-(OH)D3治療組的骨吸收指標(biāo)：尿脫氧吡啶酚下降;骨形成指標(biāo)：骨鈣素上升，提示1α-(OH)D3有增高骨密度的作用，可能與骨吸收受抑制有關(guān)。
另一項(xiàng)多中心的前瞻性、雙盲研究，對(duì)600位絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥患者分別用1α-(OH)D3 1.Oμg/d和安慰劑治療1年后，1α-(OH)D3組腰椎骨折率明顯低于安慰劑組。對(duì)700多位婦女平均口服1α-(OH)D3 0.83μg/d，3年髖部骨折發(fā)生率比安慰劑組降低50%以上。
患有骨質(zhì)疏松癥的老年婦女和男性首先為原發(fā)性維生素D缺乏(維生素D缺乏癥)，合并亞臨床型或極少數(shù)為臨床型的骨軟化癥為特征的，小劑量的維生素D2或D3治療對(duì)老年骨質(zhì)疏松癥有助于保證骨量，糾正骨軟化及降低骨折率。老年期骨細(xì)胞的死亡、骨質(zhì)量的退變、微骨折的修復(fù)能力降低與骨質(zhì)量密切相關(guān)，因此增加了骨折發(fā)生的危險(xiǎn)性。活性維生素D3及其衍生物對(duì)于年齡相關(guān)的骨重建及骨形成過程缺陷起積極的影響，不會(huì)抑制和影響骨的重建過程，對(duì)低轉(zhuǎn)換率的骨質(zhì)疏松癥，活性維生素D制劑是適應(yīng)證。1α-(OH)D3及1，25-(OH)2D3可以保存和改善骨重建的作用，同時(shí)可以改善骨基質(zhì)蛋白的合成和骨質(zhì)量，并增強(qiáng)骨的機(jī)械性能。一些研究表明1，25-(OH)2D3和24，25-(OH)2D3在骨折的愈合過程中也有有益的作用?；钚跃S生素D制劑還能改善肌肉的收縮、舒張功能，及神經(jīng)肌肉的調(diào)解功能與平衡功能，從而減少跌倒危險(xiǎn)，降低骨折發(fā)生率。有研究表明1α-(OH)D3的衍生物可能誘導(dǎo)合成神經(jīng)生長(zhǎng)因子。
一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)66例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女(平均67歲)每天口服1α(OH)D3 0.5μg，鈣劑500mg，3年后治療組橈骨BMD增加了2%，對(duì)照組降低了7.8%，有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
每天口服1α-(OH)D3，二后椎體骨量增加2.0%～6.0%，橈骨BMD增加2.5%，每天口服0.74μg能使腰椎骨密度得到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的維持，而血中PTH和ALP則下降了。
最近Aloia，OttGaUa和Tilyard等的研究指出，在長(zhǎng)達(dá)3年多的1α-(OH)D3治療中，椎體骨折率降低4%～5%。從理論上說，所有骨質(zhì)疏松癥患者用活性維生素D治療都必須攝取一定量的鈣(包括從飲食中攝取)，以保證正鈣平衡。每日鈣的攝入不宜低于500mg，也不宜超過800mg，在此前提下，長(zhǎng)期應(yīng)用小劑量的0.5～1.0μg 1α-(OH)D3或0.5μg 1，25-(OH)2D3是安全的。
活性維生素D的代謝物對(duì)于防止皮質(zhì)類固醇誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥也是有效藥物。糖皮質(zhì)激素可以導(dǎo)致腸道鈣吸收減少，增加腎臟的鈣丟失，代償性的PTH增加，使骨量丟失。骨質(zhì)量下降。此外，糖皮質(zhì)激素還能抑制成骨細(xì)胞功能，降低生長(zhǎng)激素和睪酮對(duì)骨質(zhì)的成骨作用。1，25-(OH)D3及1，25-(OH)2D3通過改善腸道對(duì)鈣的吸收及直接抑制甲狀旁腺內(nèi)PTH的合成與釋放，抑制甲狀旁腺細(xì)胞增生達(dá)到對(duì)抗上述不良作用的效果?；钚跃S生素D還能增強(qiáng)原先受到糖皮質(zhì)激素抑制的同種骨生長(zhǎng)因子和骨基質(zhì)蛋白的刺激作用。
對(duì)于糖基質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松癥采取小劑量維生素D(400U/d～5萬(wàn)U/周)和鈣劑(500～1000mg/d)聯(lián)合治療，效果不如應(yīng)用活性維生素D代謝物有效。
1α-(OH)D3與1，25-(OH)2D3都能糾正腎病人中繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)的低血鈣癥，使肌痛、關(guān)節(jié)痛、骨痛癥狀緩解，并在生化指示及放射檢查上都有改善。
聯(lián)合用藥：
氟制劑的聯(lián)合應(yīng)用：Baylink認(rèn)為對(duì)氟化物有效應(yīng)者或接受高劑量氟化物者，若存在維生素D抵抗則會(huì)加重鈣的缺失和PTH升高，盡管骨量增加，但骨小梁斷裂，以致骨質(zhì)量下降。氟化物治療的這種副作用可能是因PTH增高引起的骨丟失，以及骨的軟化所致。骨化三醇能促進(jìn)骨的礦化和成骨細(xì)胞活性。Baylink等在氟化物有效應(yīng)者和鈣吸收不良者應(yīng)用骨化三醇，可治療激發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，減慢骨吸收率，而使氟化物的成骨作用被增強(qiáng)。研究者認(rèn)為二者的聯(lián)合應(yīng)用是氟制劑應(yīng)用的最佳方案。
雌激素的聯(lián)合應(yīng)用：雌二醇與1，25-(OH)2D3對(duì)骨細(xì)胞的刺激作用在預(yù)防骨折中可能具有重要作用。
活性維生素D制劑和雌激素聯(lián)合治療時(shí)必須注意高血鈣的危險(xiǎn)性。其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用：長(zhǎng)期應(yīng)用降鈣素或雙磷酸鹽可能造成PTH升高，這種升高現(xiàn)象可以由活性維生素D3的聯(lián)合治療而得到控制。在活性維生素D3與新型雙磷酸鹽聯(lián)合應(yīng)用時(shí)骨細(xì)胞有活化作用，可保留骨重建單位。
活性維生素D治療上的新應(yīng)用：
活性維生素D有廣闊的應(yīng)用前景，除治療骨質(zhì)疏松外，在抗腫瘤、免疫調(diào)解、細(xì)胞分化調(diào)控及促進(jìn)激素分泌等諸多方面開拓了新的治療領(lǐng)域。
活性維生素D3治療的惟一副作用是因?yàn)閭€(gè)體應(yīng)用劑量過大引起的高血鈣癥及高尿鈣癥。在年輕患者中早期表現(xiàn)是尿鈣水平增高，在已經(jīng)確診的老年疏松癥患者中，因腎的排泄功能衰退，高血鈣可能先于高尿鈣癥的出現(xiàn)。
腎功能改變或腎結(jié)石形成只發(fā)生在極少數(shù)應(yīng)用極高劑量的維生素D患者中。
3.性激素 絕經(jīng)和年齡增長(zhǎng)是婦女骨丟失的兩個(gè)不利因素。婦女和男性在獲骨峰值后，隨年齡增長(zhǎng)，骨緩慢丟失。從將要絕經(jīng)開始，在增齡影響基礎(chǔ)上，絕經(jīng)有關(guān)的骨加速丟失持續(xù)10年左右。為此婦女的骨要比男性多丟失15%～20%，婦女一生約丟失松質(zhì)骨50%，男性30%，因此婦女較早較多地發(fā)生骨質(zhì)疏松癥，對(duì)絕經(jīng)后婦女的骨健康，絕經(jīng)較增齡更重要，在原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松最常見。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的特點(diǎn)是：
①伴隨絕經(jīng)骨加速丟失;
②絕經(jīng)早期骨加速丟失以松骨為主。其臨床表現(xiàn)和處理明顯區(qū)別與其他類型骨質(zhì)疏松癥。
性激素補(bǔ)充療法HPT是一種醫(yī)療措施。當(dāng)肌體缺乏性激素，并由此發(fā)生或?qū)?huì)發(fā)生健康問題時(shí)，需要外源地給予具有性激素活性的藥物，以糾正與性激素不足有關(guān)的健康問題。
卵巢功能減退、內(nèi)分泌失調(diào)、最終雌激素不足是絕經(jīng)前后心里及器官功能失調(diào)的基本原因，補(bǔ)充雌激素是緩解這些問題的病因治療，因此是首選療法。大量臨床實(shí)踐、基礎(chǔ)研究和流行病學(xué)研究證明雌激素是一個(gè)健康婦女不可缺少的內(nèi)分泌激素，從而確定了HRT在預(yù)防絕經(jīng)后退化性疾病包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中的重要作用，是預(yù)防、治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的首選療法。
在使用HRT的絕經(jīng)后婦女觀察到雌激素可以抑制骨轉(zhuǎn)換，減少破骨細(xì)胞數(shù)量和抑制其破骨活性。其作用概括起來可以歸納為下述3個(gè)途徑：
①對(duì)鈣調(diào)解激素的影響。促進(jìn)降鈣素(CT)分泌，抑制骨吸收;增強(qiáng)肝25羥化酶、腎1α羥化酶活性，提高1，25雙羥維生素D水平，促進(jìn)腸鈣吸收;降低甲狀旁腺激素(PTH)對(duì)血鈣水平反應(yīng)的起點(diǎn)，抑制PTH分泌，減少骨吸收。
②對(duì)骨吸收因子的影響。高濃度前列腺素E2(PGE2)刺激骨吸收;白介素-1(IL-1)參與破骨細(xì)胞的形成及活化，促進(jìn)產(chǎn)生PGE2白介素-6(IL-6)募集破骨細(xì)胞，刺激骨吸收;腫瘤壞死因子(TNF)刺激骨吸收。雌激素可以降低PGE2，抑制IL-1-6，抑制釋放TNF等。
③直接作用。1988年后相繼發(fā)現(xiàn)人類成骨和破骨細(xì)胞有雌激素受體，證明骨是雌激素靶組織，雌激素可直接作用于骨。
HRT前景-選擇性作用靶細(xì)胞：1990年第六屆國(guó)際絕經(jīng)大會(huì)提出理想的HRT應(yīng)能有效緩解癥狀;預(yù)防泌尿生殖器官萎縮;預(yù)防絕經(jīng)后骨加速丟失;保護(hù)心血管功能;促進(jìn)心理健康，提高社會(huì)交往能力;無(wú)陰道出血;不增加癌的危險(xiǎn)，若有一種選擇性地作用于靶組織的雌激素才可達(dá)到上述要求。該類要在骨、心血管等需要雌激素保護(hù)的靶組織保留雌激素樣活性，而在子宮、乳腺等需要避免雌激素促生長(zhǎng)作用的靶組織有抗雌激素的作用。替勃龍(利維愛)基本不刺激子宮內(nèi)膜增生，據(jù)認(rèn)為是第一個(gè)用于HRT的有組織選擇性、具有雌激素活性的淄體激素。選擇性雌激素受體調(diào)解劑(SERM)已被寄予厚望。
(1)HRT的用法：
①生理性補(bǔ)充：施以HRT，目的是盡可能地使絕經(jīng)后婦女體內(nèi)器官功能生理地正常運(yùn)行，既保持功能健康，并非使其婦科內(nèi)分泌恢復(fù)到生育期中卵巢周期中的水平，后者主要為適應(yīng)生殖功能的需要。為生理的補(bǔ)充，因此多主張用天然雌激素，即化學(xué)結(jié)構(gòu)為雌二醇，雌酮或雌三醇。用量控制血E2濃度在60pg/ml左右，或相當(dāng)?shù)拇萍に鼗顒?dòng)范圍內(nèi)，不宜超過150pg/ml。
②以補(bǔ)充雌激素為中心：性激素主要有3類：雌激素、孕激素和雄激素。臨床實(shí)踐表明，婦女健康不可缺雌激素，而絕經(jīng)后婦女的健康并不需要孕激素。絕經(jīng)后卵巢間質(zhì)、腎上腺仍繼續(xù)產(chǎn)生雄激素，相對(duì)也不缺乏雄激素。
在絕經(jīng)過渡期，要根據(jù)個(gè)體卵巢功能及雄、孕激素缺乏的狀況臨床調(diào)整月經(jīng)的需要、患者的主訴及全面健康狀況進(jìn)行HRT?；旧鲜莻€(gè)體化治療，無(wú)固定的模式。絕經(jīng)過渡期與卵巢內(nèi)分泌功能衰退相應(yīng)，首先是缺乏孕激素，雌激素呈現(xiàn)波動(dòng)性下降，因此補(bǔ)充首先以孕激素為主，當(dāng)有雌激素低落時(shí)，應(yīng)給予雌激素，也可給予人工周期樣HRT。

　　在絕經(jīng)后，HRT是以補(bǔ)充雌激素為中心，以解決與雌激素不足有關(guān)的健康問題為目的的一種治療方法。要預(yù)防絕經(jīng)后退化性疾病通常需要長(zhǎng)期補(bǔ)充，隨之而來可能在某些婦女中出現(xiàn)副作用。長(zhǎng)期服用雌激素的主要副作用是刺激子宮內(nèi)膜細(xì)胞異常增生，繼而可能發(fā)展為癌。其次可能誘導(dǎo)個(gè)別婦女乳腺細(xì)胞的異常生長(zhǎng)或癌的發(fā)生。
有子宮的婦女，為預(yù)防絕經(jīng)后退化性疾病，需長(zhǎng)期合用雄、雌激素，因此要選擇適合某個(gè)婦女的孕激素。
雄激素明顯地促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，提高基礎(chǔ)代謝率，增加骨形成，精力充沛，喚起性欲。對(duì)某些絕經(jīng)后的婦女，根據(jù)健康的需要可加用雄激素。但是，雄激素有明顯的皮膚副作用，如多毛，還有體重增加及對(duì)心血管的副作用，因此應(yīng)注意選擇制劑和使用時(shí)機(jī)和時(shí)間。
(2)適應(yīng)證：從防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥考慮，HRT的適應(yīng)證為有骨質(zhì)疏松癥或有骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素，如骨質(zhì)疏松家族史，初潮晚、絕經(jīng)早、人工絕經(jīng)、雌激素不足性閉經(jīng);低骨峰值;骨快速丟失;攝入低鈣、低維生素D、高蛋白、高磷、高咖啡因、高鈉、維生素K、B6、B12等缺乏;低體重;長(zhǎng)期失重;長(zhǎng)期用藥：如糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素、抗癲癇類、含鋁抗酸藥、鋰、肝素、GnRH類似物等;長(zhǎng)期缺乏運(yùn)動(dòng);濫用煙、酒，缺少陽(yáng)光的居住環(huán)境等。
(3)禁忌證：
①腫瘤：雌激素依賴性腫瘤，如：有或懷疑有乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌;雌激素可能促生長(zhǎng)的腫瘤，如：肝、腎腫瘤、黑色素瘤等;孕激素可能促生長(zhǎng)的腫瘤如：腦膜瘤。
②嚴(yán)重的肝、腎功能障礙。
③血卟啉癥。
④紅斑狼瘡。
⑤近6個(gè)月內(nèi)患有明確的血栓栓塞病。
(4)慎用：下列為HRT的慎用情況，經(jīng)權(quán)衡利弊和知情同意后，可在婦科醫(yī)師及有關(guān)醫(yī)師共同監(jiān)測(cè)下慎用HRT。
①明顯的子宮內(nèi)膜移位癥;
②有臨床意義的子宮肌瘤;
③嚴(yán)重的乳腺纖維瘤史;
④與雌激素有關(guān)的血栓栓塞病史;
⑤已控制的高血壓;
⑥已控制的糖尿病;
⑦耳硬化癥;
⑧癲癇;
⑨嚴(yán)重的膽囊疾病，肝血管瘤;
⑩有乳腺癌家族史。有上述情況者使用HRT時(shí)，應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)膭┬?、劑量及用藥途徑?br /> (5)方法：當(dāng)需要用，并且可以用HRT時(shí)，下一步要考慮的是如何用。臨床實(shí)踐中，要依次考慮以下幾個(gè)方面，選擇恰當(dāng)?shù)男约に?、藥物、用藥途徑和劑量等?br /> 雌激素的選用是性激素補(bǔ)充療法的中心，為藥學(xué)研究開發(fā)的重點(diǎn)，藥物類別，使用途徑及其劑型的內(nèi)容為最豐富，以下以雌激素為重點(diǎn)展開介紹。
①雌激素。用于HRT的雌激素從化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為天然和合成2大類。
A.天然雌激素包括：雌二醇(E2)、雌酮(E1)及其結(jié)合物、雌三醇(E3)、結(jié)合的馬雌激素。
B.合成類雌激素。主要有以下幾種：乙烯雌酚(DES)、炔雌醇(炔雌醇，EE)、乙炔雌二醇三甲醚(為EE衍生物)、乙炔雌三醇環(huán)戊醚，為雌三醇的衍生物。
乙炔雌三醇環(huán)戊醚(尼爾雌醇(維尼安)有緩解婦女絕經(jīng)后骨丟失的作用，由于結(jié)構(gòu)的改變，其雌激素活動(dòng)明顯增強(qiáng)，用于HRT療效明顯，但也應(yīng)視為一種對(duì)子宮內(nèi)膜有促生長(zhǎng)作用的雌激素。
與合成類雌激素比較，用天然雌激素有以下優(yōu)點(diǎn)：對(duì)肝代謝影響比較弱，比較符合生理;可用現(xiàn)行較簡(jiǎn)便方法測(cè)得體內(nèi)雌激素水平，便于監(jiān)測(cè)。
②孕激素。按結(jié)構(gòu)也分兩類：天然和合成。
A.天然：孕酮。
B.合成有兩類：結(jié)構(gòu)衍生于孕育酮與17α-OH孕酮和衍生于19去甲睪酮。前者有較強(qiáng)的抗雌激素作用，該類中甲羥孕酮較接近天然孕酮，無(wú)明顯雄激素及對(duì)抗雌激素改善血脂的作用，使用最多。
③雄激素。按結(jié)構(gòu)也有天然與合成2類，用于HRT的，前者有睪酮、雄烯二酮、雙氫睪酮、去氫表雄酮，后者有甲基睪酮。
(6)應(yīng)用模式：
①單用雌激素：適用于已切除子宮，不需要保護(hù)子宮內(nèi)膜的情況。有子宮的婦女若單用雌激素，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜。
②單用孕激素：有周期用及連續(xù)用兩種。前者多用于絕經(jīng)過渡期，改善卵巢功能衰退過程中伴隨的癥狀;后者可短期用于絕經(jīng)后癥狀重、需要HRT又存在對(duì)雌激素禁忌證者。
③合用雌、孕激素：適用于有完整子宮的婦女。合用孕激素的目的在于對(duì)抗雌激素促子宮內(nèi)膜的過度生長(zhǎng)。此外，對(duì)增進(jìn)骨健康可能有協(xié)同作用。可分序貫合用和聯(lián)合并用兩種。
④合用雌雄激素：適用于不需要保護(hù)子宮內(nèi)膜的婦女。需加用雄激素的目的主要是促進(jìn)蛋白合成，增強(qiáng)肌肉力量，增加骨密度，改善對(duì)事物的興趣。
⑤合用雌、孕、雄激素：也適用于有完整的子宮，并需加用雄激素者。
啟用時(shí)機(jī)：為達(dá)到預(yù)防的目的，過去主張HRT在絕經(jīng)后盡早開始?，F(xiàn)已觀察到從絕經(jīng)過渡期開始的，與卵巢功能衰退有關(guān)的機(jī)體功能改變明顯影響婦女身心健康，臨床上這部分人群求醫(yī)的人數(shù)正在迅速增長(zhǎng)。
用于緩解癥狀，可針對(duì)癥狀，短期隨意使用，通常1～2年。用于退化性疾病的預(yù)防，需長(zhǎng)期使用，一般應(yīng)堅(jiān)持5～10年以上。要減少骨質(zhì)疏松性髖部骨折危險(xiǎn)性50%，HRT需至少6年以上。但是過去應(yīng)用HRT10年以上，目前停用數(shù)年后，骨折危險(xiǎn)與從未用HRT者相似，若持續(xù)HRT10年以上并使用至當(dāng)前者，骨折危險(xiǎn)為0.27。停止HRT后，骨丟失再次發(fā)生，因此有建議若隨診中不存在繼續(xù)HRT的禁忌者，又有必要性，HRT可使用至生命終止。
(7)副作用：
①短期HRT的副作用：通常無(wú)明顯副作用，部分婦女可能有血壓改變，體重增長(zhǎng)，胃腸道反應(yīng)、皮疹、偏頭痛、頭暈、全身腫脹、乳房脹痛，陰道分泌物增多及出血等。
②長(zhǎng)期HRT的副作用：除短期HRT的副作用可能發(fā)生外，長(zhǎng)期應(yīng)用HRT的副作用主要有下列幾方面：
與性激素有關(guān)的腫瘤：
A.婦科腫瘤。
B.乳腺癌。
選擇性雌激素受體調(diào)解劑為了使更多的婦女接受并享用長(zhǎng)期HRT，避免其副作用，就需要一類藥，能在一些組織保留雌激素作用的一些益處，而在另一些組織避免雌激素的副作用，于是選擇性雌激素受體調(diào)解劑應(yīng)運(yùn)得到發(fā)展。SERM作為一種藥物已存在30余年，但作為一個(gè)概念，卻是一件新事物，近年來也在我國(guó)備受重視。
性激素補(bǔ)充療法與其他抗骨質(zhì)疏松藥物的聯(lián)合應(yīng)用骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生、發(fā)展受綜合因素影響，因此治療上需要針對(duì)多因素采用多種抗骨質(zhì)疏松藥的聯(lián)合應(yīng)用。
已經(jīng)報(bào)道HRT與鈣、維生素D、氟化納類等或與雙磷酸鹽類聯(lián)合應(yīng)用分別比單用HRT、氟化鈉或雙磷酸鹽等對(duì)骨密度的增加更為明顯，這種聯(lián)合用法對(duì)嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松患者可能增加一個(gè)選擇措施。
4.降鈣素 降鈣素主要有4種，即豬(pCT)、人(hCT)、鮭魚(sCT)及鰻魚(eCT)降鈣素，所有種屬降鈣素都是由32個(gè)氨基酸構(gòu)成的多肽。
(1)對(duì)血鈣的影響：在正常情況下，降鈣素對(duì)血鈣的影響很弱，但當(dāng)血鈣過度升高和骨轉(zhuǎn)換升高時(shí)，CT的作用隨之加強(qiáng)，血漿鈣值升高10%，可以引起降鈣素分泌量增加2倍，當(dāng)高鈣血癥時(shí)，CT分泌增多，抑制骨骼的鈣質(zhì)釋放入血液和細(xì)胞外液，而血液中的鈣質(zhì)仍繼續(xù)進(jìn)入骨骼，導(dǎo)致骨鈣降低。
(2)對(duì)骨骼的作用：破骨細(xì)胞具有豐富的降鈣素受體，降鈣素能夠與受體結(jié)合，刺激cAMP的產(chǎn)生，再激活蛋白激酶，短時(shí)間內(nèi)迅速抑制破骨細(xì)胞的活性，長(zhǎng)期作用則抑制其增值，減少破骨細(xì)胞數(shù)量，從而抑制骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換，對(duì)骨骼起到保護(hù)作用。
CT對(duì)成人或成年動(dòng)物可以抑制進(jìn)端腎小管對(duì)鈣磷的重吸收，使尿鈣磷排泄增加，血鈣磷值下降。
降鈣素非常有意義的發(fā)現(xiàn)是CT具有止痛作用，尤其是對(duì)于與骨骼相關(guān)的疼痛，如腫瘤骨骼轉(zhuǎn)移、Paget病以及骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)的疼痛等。降鈣素止痛的機(jī)制目前尚不清楚。
目前臨床應(yīng)用的降鈣素有鮭魚降鈣素(Set，品名為密鈣息，由瑞士諾華藥廠生產(chǎn))，注射劑為50U或100U/瓶，供皮下、肌肉和靜脈注射。鼻噴制劑為14制劑量，每噴200U經(jīng)鼻黏膜吸收，在美國(guó)和歐洲廣泛應(yīng)用;鰻魚降鈣素(eCT，商品名為益鈣寧，由日本旭化成藥廠生產(chǎn))，每支10U、20U或40U，供肌肉注射。
目前臨床應(yīng)用的降鈣素有注射和鼻噴2種制劑。
骨密度改變：在OVX、肝素、潑尼松(強(qiáng)的松)及制動(dòng)所誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型中，使降鈣素能明顯減少上述誘發(fā)因素所致的骨量下降，使骨密度增加，其中以腰椎部位骨密度增加最明顯。
骨折的愈合：降鈣素可以加快骨折的愈合，而不影響骨折愈合速度。
骨形成及骨礦化：研究表明，降鈣素可以增加骨骼生長(zhǎng)周徑，加快軟骨形成及礦化。
降鈣素能夠抑制破骨細(xì)胞活性，減慢骨轉(zhuǎn)換的骨吸收相，增加骨量，對(duì)于骨轉(zhuǎn)換增高的骨質(zhì)疏松癥患者，降鈣素治療效果較好。降鈣素還具有止痛作用，可以減輕骨質(zhì)疏松癥患者的腰背疼痛以及骨折性疼痛。
研究表明，降鈣素能有效預(yù)防絕經(jīng)早期婦女的松骨骨丟失，尤其是對(duì)于高骨轉(zhuǎn)換型的婦女，能降低骨折的發(fā)生率。
對(duì)于不愿或不能采用雌激素治療的患者，降鈣素?zé)o疑是個(gè)較好的選擇。
降鈣素通常選用的劑量為20～100U/d，低劑量降鈣素也同樣有效，有研究表明，100UsCT隔天注射適用于治療骨質(zhì)疏松癥，而低劑量(20U，3次/周)可以用于預(yù)防健康絕經(jīng)后婦女骨量丟失。
骨質(zhì)疏松癥者每天鼻噴200U的CT，具有顯著療效，對(duì)于絕經(jīng)后骨轉(zhuǎn)換增高的婦女，200U隔日使用，即可防止骨量丟失，對(duì)于絕經(jīng)早期婦女，可以采用50U/次，5次/周的劑量。
我國(guó)目前注射用降鈣素(鮭魚降鈣素，密鈣息)及依降鈣素(鰻魚降鈣素，益鈣寧)2種注射制劑，價(jià)格均較昂貴，對(duì)于骨疏松患者，推薦使用的劑量為益鈣寧20U/次，1次/周肌內(nèi)注射，或10U/次，每周注射兩次;降鈣素(密鈣息)50U隔日或每天肌內(nèi)注射1次sCT，鼻噴劑每天或隔天200U。
最常見的不良反應(yīng)是面部或軀體皮膚潮紅，其次是惡心、嘔吐等腸胃不適反應(yīng)，少數(shù)患者有尿急、多尿的泌尿系統(tǒng)癥狀。鼻噴劑還可以有鼻黏膜充血、鼻塞、鼻黏膜刺激以及少數(shù)患者出現(xiàn)嗅覺減退。治療過程中逐漸減退甚至消失。
綜上所述，降鈣素是一種預(yù)防及治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的安全而有效的藥物。
5.雙磷酸鹽 許多雙磷酸鹽應(yīng)用在骨質(zhì)疏松癥中，其增加骨量明顯有效。
研究說明它能降低骨折發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)意義，但從它增加骨量，減少骨折發(fā)生率來看，證實(shí)其在臨床應(yīng)用中的價(jià)值。以下介紹各代雙磷酸鹽的典型藥物。
(1)依屈磷酸鹽(Eti)：本品是第一代雙磷酸鹽類藥物的代表品種，由美國(guó)P&G公司開發(fā)，商品名為羥乙磷酸二鈉Didronel。用Eti進(jìn)行間歇療法能顯著減少絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥患者的骨折，增加脊椎骨密度，而且未發(fā)現(xiàn)臨床、生化、骨組織形態(tài)副反應(yīng)，其特點(diǎn)為安全、有效。
(2)氯屈磷酸鹽(Clo)：本品由芬蘭Leiras藥廠生產(chǎn)，商品名為骨磷。用于治療腫瘤和高鈣血癥，以及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松與制動(dòng)所致的骨丟失。即使服用大劑量時(shí)也不會(huì)影響骨的礦化過程。最近的研究還表明，在絕經(jīng)期婦女中，骨磷防止骨丟失的效果與雌激素相似。骨磷可增加類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和使用皮質(zhì)類固醇的哮喘病人的骨量。副作用為個(gè)別患者發(fā)生口腔潰瘍和發(fā)熱。
(3)帕米磷酸鹽(Pam)：本品由瑞士Ciba-Geigy公司開發(fā)，1989年首次上市，商品名為阿可達(dá)Aredia。抑制骨吸收作用比Clo強(qiáng)10倍，抑制可的松藥物誘發(fā)人和動(dòng)物的骨質(zhì)疏松。
(4)阿侖磷酸鹽(Ale)：由美國(guó)Merck公司開發(fā)的新型雙磷酸鹽類藥物，商品名為福善美。它是目前研究與應(yīng)用最多的雙磷酸鹽。國(guó)產(chǎn)阿侖磷酸鹽(商品名為“固邦”)。研究證實(shí)，國(guó)產(chǎn)阿侖磷酸鹽-固邦同樣具有抑制骨吸收、降低骨轉(zhuǎn)化及增加骨量之功效，并且可以減少骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。
(5)斯孟磷酸鹽(Cim)：是日本山之內(nèi)制藥公司開發(fā)的新型雙磷酸鹽類藥物，可以通過抑制骨吸收而增加骨質(zhì)疏松患者的骨質(zhì)，但連續(xù)用藥不會(huì)出現(xiàn)象羥乙酸鈉那樣的抑制骨質(zhì)礦化現(xiàn)象，且抑制骨吸收作用更強(qiáng)。
6.氟化物 氟為親骨元素，長(zhǎng)期高氟攝入可引起氟骨病，表現(xiàn)為骨硬化或骨軟化，伴骨結(jié)構(gòu)減弱。
氟化物通過加強(qiáng)對(duì)成骨細(xì)胞的募集及分化而刺激新骨形成，氟化物對(duì)成骨細(xì)胞的確切作用仍不清楚，骨對(duì)氟化物的反應(yīng)也不肯定。一般認(rèn)為，給予氟化物可增加壓縮強(qiáng)度，但減少?gòu)澢鷱?qiáng)度。
氟化物治療過程中可出現(xiàn)兩種主要副作用，一為胃刺激，病人有厭食、惡心、嘔吐，但多為輕度，另一突出副作用為下肢疼痛。
氟化物有一定應(yīng)用前景，但有些問題仍應(yīng)需進(jìn)一步研究。
7.甲狀旁腺激素 對(duì)骨質(zhì)疏松患者，應(yīng)用短周期人甲狀旁腺素可使骨量增加。PTH刺激骨吸收，在周期性治療中應(yīng)用序列抗吸收制劑可能增加PTH的合成作用。
8.中藥 對(duì)中藥治療骨質(zhì)疏松癥機(jī)理的探討目前正在進(jìn)一步深入，其機(jī)制是對(duì)身體的全身性、多環(huán)節(jié)、多通路的調(diào)解作用來實(shí)現(xiàn)的。現(xiàn)用于臨床的中藥有很多，如淫羊藿、黃芪、杜仲、蛇床子、續(xù)斷等，中成藥如：仙靈骨葆，傷科接骨片等。
擇優(yōu)治療方案：
(1)維生素D：400～800U/d，經(jīng)常戶外活動(dòng)適當(dāng)日照獲得維生素D，日照少的患者口服維生素AD丸，1丸/d。病情嚴(yán)重的可用活性維生素D，例如，法能等。
(2)鈣劑：鈣爾奇D、司特立、螯合鈣等，800～1500mg/d元素鈣(包括食物鈣及鈣劑)，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松尚需治療原發(fā)病，消除危險(xiǎn)因素。
(3)性激素替代療法：尼爾雌醇，結(jié)合雌激素(倍美力)、替勃龍(利維愛)、雄性激素(無(wú)禁忌證，且有適應(yīng)證時(shí))，劑量隨個(gè)體差異而定。另可加用雙磷酸鹽，如阿侖磷酸鹽(固邦)、依替膦酸(邦特林)等。嚴(yán)重骨質(zhì)疏松尤其骨折、骨痛時(shí)，用降鈣素(密鈣息鼻噴劑)等。

　　9.康復(fù)治療 用脈沖電磁場(chǎng)發(fā)送低頻變化脈沖來治療康復(fù)骨質(zhì)疏松有效?，F(xiàn)在醫(yī)學(xué)證明：電刺激能促進(jìn)骨組織生長(zhǎng)。脈沖電場(chǎng)差刺激作用將人體生理循環(huán)恢復(fù)到35歲，旺盛狀態(tài)，改變?nèi)梭w生理循環(huán)，使之成熟細(xì)胞增生，促進(jìn)成骨細(xì)胞發(fā)展。脈沖電磁對(duì)骨壞死，先天性骨缺損，關(guān)節(jié)固定失敗，椎骨融合術(shù)后及老年骨質(zhì)疏松都有一定臨床效果。

　　適當(dāng)?shù)幕顒?dòng)鍛煉對(duì)骨質(zhì)疏松起到一定有益作用，應(yīng)根據(jù)每人的健康狀況特別是心臟的功能，制出適當(dāng)?shù)幕顒?dòng)方式。

　　(二)預(yù)后

　　老年人骨質(zhì)疏松癥在上述各類骨折中，髖部骨折住院的比例最高，住院時(shí)間最長(zhǎng)，醫(yī)療費(fèi)用最大，預(yù)后也最差。根據(jù)國(guó)外資料，20%的患者在1年內(nèi)死亡，能存活1年以上者25%喪失活動(dòng)能力，21%需要借助拐杖方可行走。每年僅此引起的髖部骨折對(duì)國(guó)家、集體、個(gè)人都造成極大的損失與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，病死率驚人。