甲肝

　　1. 疾病概述

　　甲肝病毒（HAV）為單股線狀 RNA 病毒，直徑約為 27nm。HAV 感染常為自限性疾病，不會導(dǎo)致慢性感染，HAV IgG 可以提供終身免疫。甲肝平均潛伏期為 4 周。感染后 10-12 天，可在血液和糞便中檢測到病毒。甲肝在潛伏期末，發(fā)病初期的 2-3 周最具傳染性。

　　感染早期表現(xiàn)為不適、疲乏、發(fā)熱、厭食、惡心和腹痛，隨之出現(xiàn)黃疸，尿色加深。癥狀持續(xù)時間不超過 2 個月，但是 10%-15% 的初發(fā)感染患者會在 6 個約內(nèi)復(fù)發(fā)。爆發(fā)性肝炎發(fā)生率約為 0.01%。肝功能迅速惡化，死亡率極高。

　　2. 危險因素

　　人類是 HAV 的唯一宿主，通過糞 - 口途徑、人與人接觸或污染的食物和水傳播。靜脈注射吸毒，血液傳播和性傳播少見。去高度流行區(qū)旅游、感染者家庭接觸也是危險因素之一，但是約一半患者沒有明確的危險因素。

　　3. 臨床預(yù)后

　　一般發(fā)達(dá)國家母胎預(yù)后很好。孕中期和孕晚期感染 HAV 與早產(chǎn)和新生兒膽汁淤積癥有關(guān)。HAV 一般不會致胎兒畸形，母乳傳播極為少見。

　　4. 診斷

　　患者需要進(jìn)行血清學(xué)試驗(yàn)確診。HAV IgM 是近期感染標(biāo)志，可持續(xù)數(shù)個月。HAV IgG 在恢復(fù)期較多，可在體內(nèi)長期存在，提供終身免疫?？?-HAV 抗體表明過去感染，但是無法區(qū)分急慢性感染。抗 -HAV IgG 在 HAV 免疫接種后也為陽性。

　　5. 預(yù)防

　　HAV 預(yù)防包括主動免疫和被動免疫。HAV 疫苗有單純甲肝疫苗和甲肝乙肝聯(lián)合疫苗。兩者均為滅活病毒，孕期也可接種。單純甲肝疫苗需要接種兩次，兩次接種時間相隔 6-12 個月。18 歲及以上患者可以使用 聯(lián)合疫苗，共接種三針，分別為 0、1、6 個月。接種一個月后，94%-100% 成人出現(xiàn)保護(hù)水平 IgG，在第二針后獲得免疫力為 100%。聯(lián)合疫苗免疫原性與其相同。保護(hù)性抗 -HAV IgG 可持續(xù) 20 年。

　　暴露后預(yù)防可使用免疫球蛋白。暴露后 2 周內(nèi)可給予 0.02 mL/kg 的免疫球蛋白。但是，12-40 歲人群優(yōu)先使用甲肝疫苗進(jìn)行預(yù)防。就算接種免疫球蛋白，也應(yīng)盡快接種甲肝疫苗。暴露后兩周內(nèi)，接種甲肝疫苗與接種免疫球蛋白效果相同。

　　不推薦新生兒進(jìn)行預(yù)防接種。疫苗接種的醫(yī)學(xué)指征包括慢性肝病患者或輸入濃縮凝血因子的人群。行為指征包括非法藥物濫用、同性性交或到高度流行區(qū)旅游。疫苗接種的職業(yè)指征包括在研究工作實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行 HAV 研究。

　　6. 治療

　　HAV 治療方法包括支持治療。多數(shù)病例進(jìn)行門診治療。存在難治性嘔吐、腦病、凝血障礙或嚴(yán)重虛弱癥狀建議住院治療。維持患者所需營養(yǎng)，限制活動量。密切接觸者需接受免疫預(yù)防。分娩時出現(xiàn)活動性感染的病例極為罕見，由于胎兒可能暴露于甲肝病毒，應(yīng)通知新生兒專家進(jìn)行適當(dāng)?shù)念A(yù)防。但并非陰道分娩禁忌癥。雖然 HAV RNA 存在于母乳中，但是目前尚無有關(guān)母嬰傳播的病例報告，因此母乳喂養(yǎng)并非禁忌癥。

　　7. 并發(fā)癥

　　HAV 感染的妊娠結(jié)局一般較好。急性甲肝引起的爆發(fā)性肝衰竭發(fā)生率小于 1%。2012 年，Simsek 教授等報告了一個病例，患者孕 18 周，出現(xiàn)急性肝衰竭、肝性腦病。雖然患者孕中期出現(xiàn)羊水過少，被迫終止妊娠。但是患者本身恢復(fù)良好。

　　8. 小結(jié)

　　HAV 是一種急性、自限性疾病，不會導(dǎo)致慢性感染。主要傳播途徑為糞 - 口傳播。孕期發(fā)生率極低，爆發(fā)性肝衰竭導(dǎo)致死亡非常罕見。孕中期和孕晚期感染會導(dǎo)致早產(chǎn)。確診有賴于 HAV IgM 和 IgG 血清學(xué)試驗(yàn)。推薦常規(guī)產(chǎn)科治療，母乳喂養(yǎng)并非禁忌癥。HAV 疫苗孕期接種非常安全，建議存在醫(yī)療、職業(yè)和生活方式存在危險因素的人進(jìn)行預(yù)防接種。暴露后預(yù)防接種除了 HAV 疫苗外，還有免疫球蛋白，二者在暴露后兩周內(nèi)接種效果相同。

　　乙肝

　　1. 疾病概述

　　HBV 為雙鏈 DNA 病毒，屬于嗜肝 DNA 病毒科。這種病毒優(yōu)先感染肝細(xì)胞，但是也可在腎臟、胰腺和單核細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)。乙肝病毒在肝內(nèi)復(fù)制增殖，但是對肝細(xì)胞無明顯直接損傷作用。目前認(rèn)為肝細(xì)胞損傷與宿主對 HBV 的免疫應(yīng)答有關(guān)。乙型肝炎可引起急性或慢性肝炎。

　　2. 危險因素

　　乙肝可通過母胎傳播，或黏膜暴露于被感染者體液而傳播。在低流行國家，如美國，性接觸是主要傳播途徑。在 HBV 高度流行的國家，圍產(chǎn)期暴露占絕大多數(shù)。

　　3. 臨床預(yù)后

　　妊娠期 HBV 病程與普通人相似。潛伏期為 6 周—6 個月（平均為 75 天），僅有 50% 感染者出現(xiàn)癥狀。疾病癥狀包括惡心、嘔吐、腹痛、疲乏和黃疸。急性感染后出現(xiàn)爆發(fā)性肝衰竭和死亡的風(fēng)險約為 1%。

　　盡管早期證據(jù)證明母體發(fā)病率和死亡率增加。最新證據(jù)表明，HBV 并不會明顯影響妊娠。

　　4. 診斷

　　HBV 的確診有賴于實(shí)驗(yàn)室檢查。乙肝病毒表面抗原（HBsAg）和乙肝 e 抗原（HBeAg）首先出現(xiàn)，隨后 IgM 和核心抗原出現(xiàn)為急性感染特點(diǎn)。IgG 抗體表明處于緩解期或既往感染。HBsAg 存在時間大于 6 個月表示慢性感染，HBeAg 表明病毒復(fù)制活躍，具有較強(qiáng)傳染性。HBsAg 陽性的女性應(yīng)考慮受到感染，應(yīng)當(dāng)測定 HBeAg 和 HBV 病毒載量，用于指導(dǎo)治療方案。HBV 陽性的產(chǎn)婦進(jìn)行抗病毒治療被認(rèn)為是預(yù)防圍產(chǎn)期傳染最佳方法。

　　ACOG、CDC、WHO、美國預(yù)防服務(wù)工作組建議對所有孕婦進(jìn)行乙肝篩查。

　　5. 治療

　　妊娠期急性乙肝治療主要是支持治療。孕晚期發(fā)生急性乙肝可能導(dǎo)致母嬰垂直傳播。急性感染以后，約 85%-90% 的成年人可以自我清除病毒，剩下的 10%-15% 轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿腥?。妊娠期外乙肝的治療取決于病毒血癥程度、存在的 HBeAg 和肝臟受損程度（視轉(zhuǎn)氨酶水平和肝臟組織細(xì)胞學(xué)檢查而定）。

　　絕大多數(shù)孕婦處于免疫耐受階段（HBV 病毒載量增加，但是轉(zhuǎn)氨酶水平正常）。如果治療期間發(fā)生妊娠，終止抗病毒藥物可能出現(xiàn)肝炎反復(fù)和肝功能失代償。如果女性被新診斷為乙肝，出現(xiàn)肝硬化，需要進(jìn)行抗病毒治療。但是，妊娠期抗病毒治療的主要作用是預(yù)防母嬰傳播。

　　有些研究證明，母體高病毒載量時，選擇性剖宮產(chǎn)比陰道分娩垂直傳播風(fēng)險小。但是另一些研究認(rèn)為選擇性剖宮產(chǎn)并無保護(hù)作用。產(chǎn)后期，可能通過家庭成員之間直接接觸傳播，母乳傳播罕見。ACOG 和 CDC 認(rèn)為接受合適的免疫接種后，可以進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。

　　6. 預(yù)防

　　垂直傳播的預(yù)防可以從母體和胎兒兩方面進(jìn)行。FDA 批準(zhǔn)兩種預(yù)防乙肝的藥物：乙肝免疫球蛋白（HBIG）和乙肝疫苗。推薦高危人群（包括多個性伴侶、男男性交、靜脈吸毒者、醫(yī)護(hù)人員、與其他性傳播疾病混合感染、監(jiān)獄或吸毒治療中心成員、HBV 陽性家庭成員直接接觸）進(jìn)行常規(guī)疫苗接種。乙肝疫苗中包括轉(zhuǎn)基因酵母疫苗，可以在妊娠期或哺乳期接種。乙肝疫苗全程接種共 3 針，分別于 0、1、6 個月接種。但是孕婦很難在妊娠期間完成接種。Sheffield 等建議分別在 0、1、4 個月進(jìn)行接種，免疫成功率為 90%。

　　HBIG 是從健康捐贈者血漿中濃縮的高濃度抗 HBs IgG.。如果單獨(dú)使用進(jìn)行暴露后預(yù)防，抗體保護(hù)約持續(xù) 3-6 個月。最常見是與乙肝疫苗共同接種。嬰兒在分娩后 12-24 小時內(nèi)接種 HBIG 和乙肝疫苗，免受感染的有效率為 95%。

　　高病毒血癥的母體，在孕晚期進(jìn)行抗病毒治療可減少垂直傳播風(fēng)險。拉米夫定是一種核苷類似物，孕期使用安全性確切。富馬酸替諾福韋酯（TDF）為 B 類藥物，也用于預(yù)防 HBV 的垂直傳播。孕晚期使用 TDF 效果較好，且未發(fā)現(xiàn)孕期副作用。此外，HBIG 在孕晚期使用可減少乙肝的垂直傳播?？傊?，孕婦產(chǎn)前進(jìn)行抗病毒治療和給予 HBIG 都是十分有效的。

　　7. 并發(fā)癥

　　母體病毒血癥，是垂直傳播最強(qiáng)的危險因素。即使新生兒進(jìn)行充分的免疫預(yù)防，仍然有 8%-10% 的失敗率。此類高風(fēng)險人群孕晚期接受抗病毒治療后，傳播率明顯降低。

　　垂直傳播可發(fā)生在產(chǎn)前、產(chǎn)中和產(chǎn)后期。孕早期發(fā)生急性乙肝感染，10% 的胎兒會被感染，孕晚期發(fā)生急性感染，則 80%-90% 會受到感染。羊膜穿刺術(shù)并非 HBV 陽性孕婦的禁忌癥。

　　8. 小結(jié)

　　HBV 為雙鏈 DNA 病毒。在 HBV 流行國家，主要傳播途徑為母嬰傳播。所有孕婦孕期至少進(jìn)行一次 HBV 檢測。如果 HBsAg 陽性，則需要繼續(xù)檢測 HbeAg 和 HBV DNA 水平，用以制定治療方案。未進(jìn)行免疫接種的胎兒圍產(chǎn)期感染率約為 10%，如果存在 HbeAg，則感染率上升到 80%。母體病毒血癥程度也影響垂直傳播率。選擇性剖腹產(chǎn)是否能減少垂直傳播率，目前尚不清楚。母乳喂養(yǎng)并非禁忌癥。建議高風(fēng)險人群進(jìn)行乙肝疫苗接種。所有 HBV 陽性母體娩出的胎兒需要在分娩后 24 小時內(nèi)進(jìn)行 HBIG 和乙肝疫苗接種。孕 28 周到孕 32 周進(jìn)行抗病毒治療明顯降低垂直傳播率，且無不良反應(yīng)。

　　丙肝

　　1. 疾病簡介

　　丙肝是美國最常見的血液傳播疾病。丙肝病毒（HCV）為黃病毒科的 RNA 病毒，HCV 基因的易變性和多樣性導(dǎo)致抗病毒治療較為復(fù)雜，也是為何血清抗體不能提供終身免疫的原因。

　　2. 危險因素

　　丙肝通過血液傳播，最常見通過血液和體液傳播。高風(fēng)險人群包括靜脈吸毒者和接受被感染的血制品。大約 60%-80% 的靜脈吸毒者感染丙肝。通過垂直傳播或性接觸傳播較為少見。HIV 感染和存在多個性伴侶增加性傳播的可能性。

　　3. 臨床預(yù)后

　　多數(shù)丙肝感染無癥狀。感染后 1-3 個月可出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐和疲乏等癥狀。急危重癥導(dǎo)致肝衰竭罕見。85% 的患者發(fā)展為慢性丙肝。肝硬化進(jìn)展與初次感染時患者年齡有關(guān)。初次感染后 1-3 周內(nèi)血中可發(fā)現(xiàn) HCV RNA，6 個月后血清轉(zhuǎn)陽。

　　大多數(shù)孕婦感染丙肝后轉(zhuǎn)為慢性疾病。之前認(rèn)為丙肝對于妊娠影響較小。然而，最近研究報告表明血清陽性的孕婦可能發(fā)生妊娠期肝內(nèi)膽汁郁積、妊娠期糖尿病和早產(chǎn)。胎兒的不良預(yù)后包括先天畸形發(fā)生率升高、低出生體重兒、小于胎齡兒、需要輔助通氣和需要新生兒重癥監(jiān)護(hù)。研究表明，孕期 HCV 血清陽性與頭顱血腫、胎兒宮內(nèi)窘迫、喂養(yǎng)困難、腦室內(nèi)出血和新生兒驚厥有關(guān)。

　　4. 診斷

　　不建議進(jìn)行常規(guī)產(chǎn)前篩查。CDC 和 ACOG 建議孕期基于風(fēng)險監(jiān)測，包括曾經(jīng)和目前靜脈吸毒者、HIV 陽性者、1992 年之前有輸血史或 / 和器官移植史的孕婦、1987 年之前輸入濃縮凝血因子者、長期透析者、有肝臟疾病癥狀 / 體征者。孕中期或孕晚期進(jìn)行 HCV 抗體酶聯(lián)免疫分析法進(jìn)行篩查。急性感染 6-10 周血清轉(zhuǎn)陽可能并不明顯；因此，如果抗 HCV 陰性，但是臨床高度懷疑，初次感染不久即可進(jìn)行 HCV RNA 聚合酶鏈反應(yīng)檢查。

　　HCV 抗體陽性的孕婦多為慢性疾病。母體病毒血癥程度越高，垂直傳播風(fēng)險越大。

　　5. 預(yù)防

　　與 HBV 不同，HCV 無疫苗或免疫預(yù)防。HCV 陰性但是高風(fēng)險的女性應(yīng)當(dāng)了解減少傳播風(fēng)險的方法。因?yàn)樾詡鞑ワL(fēng)險較低，一方有 HCV 感染的夫妻不需要改變性行為，但是需要定期檢測。母乳喂養(yǎng)并非丙肝禁忌癥。

　　6. 治療

　　目前，慢性丙肝治療方案為聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林，這兩種藥物孕期忌用。利巴韋林具有致畸性，聚乙二醇干擾素對胎兒宮內(nèi)生長存在不良反應(yīng)。最新治療方案為直接作用性抗病毒藥物。此種藥物比非特異性療法發(fā)病率低，且治療時間減少。然而，孕期安全性尚未確定，需要進(jìn)一步研究。

　　分娩方式并不影響垂直傳播率。應(yīng)避免介入性操作，如胎兒頭皮電極或胎兒頭皮采樣，此類操作增加垂直傳播率。胎膜早破增加垂直傳播風(fēng)險。母乳喂養(yǎng)不增加傳播率，因此除非乳頭破裂或 / 和出血，母乳喂養(yǎng)并非禁忌癥。

　　7. 并發(fā)癥

　　垂直傳播可發(fā)生于妊娠的各個階段。三分之一的傳播發(fā)生于產(chǎn)前，40%-50% 發(fā)生于圍產(chǎn)期，產(chǎn)后期傳播罕見。最大的風(fēng)險因素為母體病毒載量大于 2.5×106/ml 和 HIV 共同感染。雖然高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療減少 HIV 傳播，但是 HCV 垂直傳播是否也受到影響，目前尚不清楚。

　　8. 小結(jié)

　　HCV 是美國最常見的血液傳播疾病。風(fēng)險因素包括靜脈吸毒和血液 / 體液接觸。大多數(shù)急性感染無癥狀，85% 的感染者發(fā)展為肝硬化或肝細(xì)胞癌等慢性疾病。目前尚無 HCV 疫苗，建議高危人群進(jìn)行孕期檢測。分娩方式并不影響圍產(chǎn)期傳播，母乳喂養(yǎng)并非禁忌癥。

　　丁肝

　　1. 疾病簡介

　　丁肝病毒（HDV）為有缺陷的單股負(fù)鏈 RNA 病毒，必須在 HBV 或其他嗜肝 DNA 病毒輔助下才能復(fù)制增殖。因此，HDV 不存在單獨(dú)感染。與 HBV 共同感染可發(fā)生重癥急性肝炎。70%-80% 慢性疾病患者發(fā)生肝硬化。與 HBV 相似，HDV 也通過血液 / 體液接觸或血制品傳播。

　　2. 風(fēng)險因素

　　HDV 風(fēng)險因素與 HBV 相似。未進(jìn)行 HBV 免疫接種的患者容易合并丁肝感染。

　　3. 診斷

　　WHO 推薦所有 HBsAg 陽性或近期 HBV 感染的女性進(jìn)行 HDV 檢測。診斷的首選方法是檢測抗 HDV 抗體。

　　4. 預(yù)防

　　目前尚無 HDV 疫苗。由于 HDV 需要通過 HBV 輔助才能復(fù)制增殖，所有預(yù)防 HBV 的方法都可預(yù)防 HDV。

　　5. 治療

　　孕期 HBV/HDV 混合感染為支持性治療。長效聚乙二醇干擾素治療可以緩解病情，但是孕婦忌用。由于 HDV 缺乏自身病毒聚合酶，口服核苷酸酶對 HDV 病毒復(fù)制毫無影響。添加此類藥物僅可治療 HBV。爆發(fā)性肝衰竭和終末期肝病可進(jìn)行肝臟移植。

　　6. 并發(fā)癥

　　如上所述，HDV 混合感染導(dǎo)致嚴(yán)重肝病更加迅速進(jìn)展為肝硬化，與 HBV 單獨(dú)感染相比，死亡率更高。但是肝細(xì)胞癌發(fā)生率并不增高，可能由于 HDV 抑制 HBV 復(fù)制。

　　7. 小結(jié)

　　HDV 為缺陷 RNA 病毒，需要依附 HBV 共同傳播和復(fù)制。與 HBV 單獨(dú)感染相比，嚴(yán)重肝病發(fā)生率和死亡率更高。HBV 的預(yù)防措施也能預(yù)防 HDV 感染。由于采用 HBV 免疫接種，HDV 圍產(chǎn)期傳播較為罕見。

　　戊肝

　　1. 疾病簡介

　　戊肝病毒（HEV）是一種無包膜、正鏈 RNA 病毒。與 HAV 類似，發(fā)展中國家常見。HEV 有 4 種可感染人類的基因亞型。1 型和 2 型 HEV 常見于發(fā)展中國家，人類為已知唯一宿主，經(jīng)糞 - 口傳播。3 型和 4 型常見于發(fā)達(dá)國家，可感染人類和動物，豬為主要宿主。

　　大多數(shù) HEV 感染無癥狀。潛伏期為 2-8 周，癥狀包括肌痛、關(guān)節(jié)痛、虛弱、嘔吐、黃疸、瘙癢和尿色深。出現(xiàn)癥狀時伴隨轉(zhuǎn)氨酶升高和黃疸。大多數(shù)感染為自限性，但是免疫功能不全患者可發(fā)生慢性感染。感染后，肝硬化進(jìn)展迅速。HEV 感染出現(xiàn)多種肝外癥狀，包括神經(jīng)癥狀、腎小球性腎炎或冷沉球蛋白血癥。

　　2. 危險因素

　　流行區(qū)衛(wèi)生情況較差，通過被污染的水傳播。在發(fā)達(dá)國家，常通過進(jìn)食受感染的肉而被感染。烹煮溫度超過 70℃，時間超過 20 分鐘，可使 HEV 失活。HEV 也可通過血液和實(shí)質(zhì)器官捐獻(xiàn)傳播。HEV 急性感染可出現(xiàn)圍產(chǎn)期傳播。

　　3. 診斷

　　HEV 感染很難與其他急性肝炎區(qū)別。感染的診斷指標(biāo)包括 HEV RNA、HEV IgM 和 HEV IgM。如果 HEV IgM 或 IgG 陽性，需要進(jìn)行 HEV RNA 確證試驗(yàn)。免疫功能不全患者可能出現(xiàn)血清假陰性；因此，如果臨床懷疑 HEV 感染，建議進(jìn)行 HEV RNA 檢測。HEV RNA 持續(xù)陽性、IgG 滴度持續(xù)升高表明慢性感染。HEV IgG 并不提供保護(hù)性免疫。

　　4. 預(yù)防

　　FDA 并未批準(zhǔn)任何 HEV 疫苗。目前研制出兩個不同重組疫苗可有效預(yù)防 HEV，但是需要更多的研究數(shù)據(jù)。其他預(yù)防措施包括不使用流行區(qū)的水，使用瓶裝水清潔食物。在 3 型和 4 型流行的國家，肉類需要 70 ℃ 以上烹煮 20 分鐘，確保病毒失活。

　　5. 治療

　　孕期戊肝治療為支持治療。非妊娠期女性可使用利巴韋林，但是孕婦忌用。HEV 主要治療為預(yù)防。

　　6. 小結(jié)

　　HEV 是導(dǎo)致急性肝炎最常見的原因。1 型和 2 型常見于衛(wèi)生環(huán)境和水質(zhì)較差的發(fā)展中國家，糞 - 口傳播為主要途徑。孕期急性病毒性感染導(dǎo)致肝衰竭和死亡為其顯著特征，孕晚期有 20% 風(fēng)險導(dǎo)致產(chǎn)婦死亡。其他不良妊娠結(jié)局包括早產(chǎn)、宮內(nèi)死亡和垂直傳播。3 型和 4 型主要在發(fā)達(dá)國家流行，主要傳播途徑為受感染的未煮熟的肉類，主要為豬肉。HEV 通常有自限性，但是免疫功能不全患者可出現(xiàn)慢性感染。診斷主要檢測 HEV IgM 和 / 或 IgG，確診需要檢測是否存在 HEV RNA。治療為支持治療。