臨床發(fā)現(xiàn)某些因素可能大大增加發(fā)病的危險(xiǎn)性。它們包括：

　　1.發(fā)病年齡，大多數(shù)病人在50歲以后發(fā)病。

　　2.家族史：如果某人的一級(jí)親屬，比如說父母，得過結(jié)直腸癌的，他在一生中患此病危險(xiǎn)性比普通人群要高8倍。大約四分之一的新發(fā)病人有結(jié)直腸癌的家族史。

　　3.結(jié)腸疾病史：某些結(jié)腸疾病如克隆氏病或潰瘍性結(jié)腸炎可能增加結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)會(huì)。他們結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性是常人的30倍。

　　4.息肉：大部分結(jié)直腸癌是從小的癌前病變發(fā)展而來，它們被稱為息肉。其中絨毛樣腺瘤樣息肉更容易發(fā)展成癌，惡變得機(jī)會(huì)約為25%;管狀腺瘤樣息肉惡變率為1-5%。

　　5.基因特征：一些家族性腫瘤綜合癥，如遺傳性非息肉病結(jié)腸癌，可明顯增加結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)會(huì)。而且發(fā)病時(shí)間更為年輕。

　　(一)發(fā)病原因

　　一些結(jié)腸癌流行病學(xué)研究表明：社會(huì)發(fā)展?fàn)顩r、生活方式及膳食結(jié)構(gòu)與結(jié)腸癌密切相關(guān)，并有現(xiàn)象提示影響不同部位、不同年齡組結(jié)腸癌發(fā)病的環(huán)境、遺傳因素可能存在差異。環(huán)境(尤其是飲食)、遺傳、體力活動(dòng)、職業(yè)等，是影響結(jié)腸癌發(fā)病的可能病因因素。

　　1.飲食因素 流行病學(xué)研究表明，有70%～90%的腫瘤發(fā)病與環(huán)境因素和生活方式有關(guān)，而其中40%～60%的環(huán)境因素在一定程度上與飲食、營養(yǎng)相關(guān)聯(lián)，故在腫瘤發(fā)病中飲食因素被看作是極為重要的因素。

　　(1)高脂、高蛋白、低纖維素的作用機(jī)制：可歸納如下：①影響腸道脂質(zhì)代謝，高脂飲食使7a-脫羥基化酶活性增高，導(dǎo)致次級(jí)膽酸形成增多，而纖維素的作用正相反，并通過抑制重吸收、稀釋及吸附、螯合作用，降低腸道的脫氧膽汁酸濃度增加糞便中固相物質(zhì)，促進(jìn)排出;一些飲食因素(如鈣離子)可降低腸道離子化脂肪酸和游離膽汁酸的水平，這兩種物質(zhì)均對(duì)腸道上皮有損傷作用;抑制腸道膽固醇的降解。牛奶、乳糖、半乳糖具有抑制膽烷氧化還原作用。②纖維素還具有改變腸道菌群，影響腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能的作用，并影響?zhàn)つど掀ぜ?xì)胞的生長速度，調(diào)解腸道酸堿度，以及通過黏蛋白加強(qiáng)黏膜屏障作用，減少腸內(nèi)有毒物質(zhì)對(duì)腸上皮的侵害;③高脂肪及部分碳水化合物能增加腸道細(xì)胞酶的活性(如葡萄糖醛酸酶、鳥氨酸脫羥酶、硝基還原酶、偶氮氧化酶、脂氧酶、環(huán)氧酶)，促進(jìn)致癌物、輔癌物的產(chǎn)生。④生物大分子活性的影響。當(dāng)胞漿酸化時(shí)，DNA合成受抑，細(xì)胞周期延長。

　　(2)維生素：病例對(duì)照研究表明胡蘿卜素、維生素B2、維生素C、維生素E均與降低結(jié)腸癌發(fā)病相對(duì)危險(xiǎn)度有關(guān)，并呈劑量反應(yīng)關(guān)系。維生素D和鈣具有保護(hù)作用。

　　(3)蔥蒜類：蔥蒜類食品對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用已受到廣泛的重視，并在實(shí)驗(yàn)中多次證實(shí)了該類食物對(duì)腫瘤生長的抑制作用。大蒜油能明顯減少用二甲基膽蒽引起的結(jié)腸黏膜細(xì)胞損傷，并能使小鼠結(jié)腸癌誘發(fā)率降低75%。病例對(duì)照研究結(jié)果，高攝入蒜類食品者結(jié)腸癌的發(fā)病危險(xiǎn)是低攝入組的74%。

　　(4)食鹽和腌制食品：食鹽量與胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌之間的關(guān)系，研究高鹽攝入量組，3種癌癥的相對(duì)危險(xiǎn)度均增高，病例對(duì)照研究結(jié)果提示每周攝取3次以上腌制食品發(fā)生結(jié)腸癌的超額危險(xiǎn)度是不足1次者的2.2倍(P<0.01)，左半結(jié)腸癌為2.1倍，右半結(jié)腸癌為1.8倍。該危險(xiǎn)因素的解釋可能與食品腌制過程所產(chǎn)生的致癌物有關(guān)，而高鹽攝入可能是一種伴隨狀態(tài)。

　　(5)茶：茶多酚是1種強(qiáng)抗氧化劑，能抑制致癌劑的誘癌作用。病例對(duì)照研究結(jié)果，每周飲茶(綠茶或紅茶)3次以上者的直腸癌發(fā)病危險(xiǎn)為不足1次者的75%，而與結(jié)腸癌組相關(guān)不密切。近10余年來，研究提示飲茶與結(jié)腸癌發(fā)病危險(xiǎn)呈顯著負(fù)相關(guān)性，但也有與此相反結(jié)果報(bào)道。由于飲茶對(duì)防止結(jié)腸癌的保護(hù)性作用的人群研究結(jié)果較少，目前還難以評(píng)價(jià)飲茶在人結(jié)腸癌發(fā)病過程中所起的作用?？Х扰c結(jié)腸癌之間的關(guān)系尚難以確定。

　　(6)微量元素和礦物質(zhì)：①硒：多種癌癥的病死率(包括結(jié)腸癌)與當(dāng)?shù)厣攀澄鴶z入量及土壤硒含量呈負(fù)相關(guān)。推測(cè)硒和鉀與結(jié)腸癌低發(fā)病危險(xiǎn)性相關(guān)。但有認(rèn)為這些因素可能僅僅是一些伴隨因素，而并不直接影響人群結(jié)腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。②鈣：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，鈣能改善脫氧膽酸對(duì)腸道上皮的毒性作用。有學(xué)者認(rèn)為腸道中膽汁酸與游離脂肪酸的濃度增加可以促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生，而鈣可以與之結(jié)合形成不溶性的皂化物，使得它們對(duì)腸道上皮刺激與毒性作用減輕。一些流行病學(xué)研究也提示，鈣攝入可防止結(jié)腸癌的發(fā)生起保護(hù)作用。

　　2.職業(yè)因素與體力活動(dòng) 結(jié)腸癌患者中絕緣石棉生產(chǎn)工人較常見，并且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)吞食石棉纖維能夠穿透腸黏膜。此外，金屬工業(yè)、棉紗或紡織工業(yè)和皮革制造業(yè)等。已經(jīng)證實(shí)，在塑料、合成纖維和橡膠的生產(chǎn)過程，經(jīng)常應(yīng)用的一種化合物質(zhì)——丙烯腈有誘發(fā)胃、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和乳房腫瘤的作用，且接觸該物質(zhì)的紡織工人，其肺癌和結(jié)腸癌的發(fā)病率較高。盡管如此，一般并不認(rèn)為結(jié)腸癌是一種職業(yè)病。

　　在職業(yè)體力活動(dòng)的分析中發(fā)現(xiàn)，長期或經(jīng)常坐位者患結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性是一些體力活動(dòng)較大職業(yè)的1.4倍，并與盲腸癌的聯(lián)系較為密切。病例對(duì)照研究結(jié)果，中等強(qiáng)度體力活動(dòng)對(duì)防止結(jié)腸癌(尤其是結(jié)腸癌)起保護(hù)性作用。

　　3.遺傳因素 據(jù)估計(jì)在至少20%～30%的結(jié)腸癌患者中，遺傳因素可能起著重要的作用，其中1%為家族性多發(fā)性息肉病及5%為遺傳性無息肉結(jié)腸癌綜合征患者。遺傳性家族性息肉病中80%～100%的患者在59歲以后可能發(fā)展為惡性腫瘤。此外，家族性結(jié)腸多發(fā)性息肉病患者發(fā)生左側(cè)結(jié)腸癌占多數(shù)，而遺傳性非息肉綜合征患者多患右側(cè)結(jié)腸癌。

　　通過全人群的病例對(duì)照譜系調(diào)查(1328例結(jié)腸癌先證者家系和1451例人群對(duì)照家系)，結(jié)果表明：各不同先證者組別一級(jí)親屬結(jié)腸癌曾患率顯著高于二級(jí)親屬。結(jié)腸癌先證者診斷時(shí)年齡與其一級(jí)親屬結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，先證者年齡越輕，家族一級(jí)親屬發(fā)生結(jié)腸癌的相對(duì)危險(xiǎn)度越大，≤40歲結(jié)腸癌先證者一級(jí)親屬的相對(duì)危險(xiǎn)度是>55歲組的6倍。對(duì)于有結(jié)腸癌家族史的家族成員(一級(jí)親屬)，尤其是對(duì)結(jié)腸癌發(fā)病年齡在40歲以下者的家族成員，應(yīng)給予高度重視。

　　4.疾病因素

　　(1)腸道炎癥與息肉：腸道慢性炎癥和息肉、腺瘤及患廣泛潰瘍性結(jié)腸炎超過10年者：發(fā)生結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性較一般人群高數(shù)倍。有嚴(yán)重不典型增生的潰瘍性結(jié)腸炎患者演變?yōu)榻Y(jié)腸癌的機(jī)會(huì)約為50%，顯然，潰瘍性結(jié)腸炎患者發(fā)生結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性較一般人群要高。我國的資料提示發(fā)病5年以上者患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)性較一般人群高2.6倍，而與直腸癌的關(guān)系不密切。對(duì)于病變局限且間歇性發(fā)作者，患結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性較小。

　　Crohn病亦是一種慢性炎癥性疾病，多侵犯小腸，有時(shí)也累及結(jié)腸。越來越多的證據(jù)表明Crohn病與結(jié)腸和小腸腺癌的發(fā)生有關(guān)，但其程度不及潰瘍性結(jié)腸炎。

　　(2)血吸蟲?。焊鶕?jù)1974～1976年浙江省腫瘤死亡回顧調(diào)查和1975～1978年中國惡性腫瘤調(diào)查資料以及中華血吸蟲病地圖集，探討了血吸蟲病流行區(qū)與結(jié)腸癌發(fā)病率和病死率之間的相關(guān)性。我國南方12個(gè)省市自治區(qū)和浙江省嘉興地區(qū)10個(gè)縣的血吸蟲病發(fā)病率與結(jié)腸癌病死率之間具有非常顯著的相關(guān)性。提示在我國血吸蟲病嚴(yán)重流行地區(qū)，血吸蟲病可能與結(jié)腸癌高發(fā)有關(guān)。但從流行病學(xué)研究所得的關(guān)于結(jié)腸癌與血吸蟲病相關(guān)的證據(jù)很少。如目前在血吸蟲病日漸控制的浙江嘉善縣，該地區(qū)結(jié)腸癌病死率與血吸蟲病發(fā)病率均曾為我國最高的地區(qū)，血吸蟲病感染率明顯下降。然而，根據(jù)近年來調(diào)查結(jié)果表明，結(jié)腸息肉癌變的流行病學(xué)及病理學(xué)研究報(bào)告也認(rèn)為，息肉癌變與息肉中血吸蟲蟲卵的存在與否無關(guān)。此外，在上述兩地區(qū)進(jìn)行的人群結(jié)腸癌普查結(jié)果也不支持血吸蟲病是結(jié)腸癌的危險(xiǎn)因素。病例對(duì)照研究結(jié)果，未發(fā)現(xiàn)血吸蟲病史與結(jié)腸癌發(fā)病存在相關(guān)性。

　　(3)膽囊切除術(shù)：近年來我國大約有20篇以上的文獻(xiàn)論及膽囊切除術(shù)與結(jié)腸癌發(fā)病的關(guān)系。其中一些研究表明膽囊切除術(shù)后可以增加患結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性，尤其是近端結(jié)腸癌。男性在做膽囊切除術(shù)后患結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性增加;與之相反的是女性在做該手術(shù)以后患直腸癌的危險(xiǎn)性反而下降了。也有觀點(diǎn)認(rèn)為膽囊切除后對(duì)女性結(jié)腸癌的影響比男性大。

　　目前普遍認(rèn)為腫瘤的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，結(jié)腸癌也不例外。結(jié)腸癌作為一種與西方社會(huì)生活方式密切相關(guān)的疾病，在其病因上也與之緊密相關(guān)，并認(rèn)為飲食因素的作用最為重要。目前仍以“高脂、高蛋白、高熱量及缺乏纖維素?cái)z入”的病因模式占主導(dǎo)地位，多數(shù)研究結(jié)果與此模式相吻合。其他一些致癌因素相對(duì)作用較弱，如疾病因素、遺傳因素、職業(yè)因素等。可以這樣認(rèn)為：結(jié)腸癌的致癌過程是以飲食因素的作用為主的，結(jié)合其他一些因素的多環(huán)節(jié)共同作用的結(jié)果。隨著病因?qū)W研究的深入與多學(xué)科的滲透，目前已在病因假設(shè)對(duì)結(jié)腸癌的致癌機(jī)制又有了新的認(rèn)識(shí)。就流行病學(xué)領(lǐng)域而言，更為廣泛地應(yīng)用現(xiàn)代科技，對(duì)一些以往的結(jié)果不太一致的因素進(jìn)行更深刻的認(rèn)識(shí)，對(duì)流行病學(xué)的結(jié)果所提示的可能病因?qū)?huì)進(jìn)一步闡明。

　　(二)發(fā)病機(jī)制

　　1.發(fā)病機(jī)制 基于現(xiàn)代生物學(xué)與流行病學(xué)的研究，日漸明確結(jié)腸癌是由環(huán)境、飲食及生活習(xí)慣與遺傳因素協(xié)同作用的結(jié)果，由致癌物的作用結(jié)合細(xì)胞遺傳背景，導(dǎo)致細(xì)胞遺傳突變而逐漸發(fā)展為癌，由于結(jié)腸癌發(fā)病過程較長，有的具有明顯的腺瘤癌前病變階段，故結(jié)腸癌已成為研究腫瘤病因與惡性腫瘤發(fā)病機(jī)理的理想模型。在病因方面，除遺傳因素外，其他因素根據(jù)導(dǎo)致細(xì)胞遺傳的變化與否，歸納為2大類，即：遺傳毒性致癌物及非遺傳毒性致癌物。

　　結(jié)腸癌是多因素、多階段，各種分子事件發(fā)生發(fā)展而形成的。各種因素可歸納為內(nèi)源性及外源性因素2類，腫瘤的發(fā)生是內(nèi)外因交互作用的結(jié)果。外因不外乎理化與生物源性因素，內(nèi)因?yàn)檫z傳或獲得性的基因不穩(wěn)定，微衛(wèi)星不穩(wěn)定以及染色體不穩(wěn)定。在結(jié)腸癌逐步發(fā)生發(fā)展演進(jìn)過程中，分子事件可為初級(jí)遺傳事件(primary genetic events)及次級(jí)分子事件(secondary molecular events)。前者為基因結(jié)構(gòu)的突變，后者為發(fā)展演進(jìn)過程中基因表達(dá)改變，均未涉及基因結(jié)構(gòu)上的變化，如蛋白質(zhì)、酶水平變化及其翻譯修飾中磷酸化、乙酰化或糖基化作用。惡性腫瘤為一類細(xì)胞遺傳性疾病的概念日益明確，在結(jié)腸癌發(fā)病學(xué)上與發(fā)病機(jī)制上，不同的遺傳學(xué)背景具有不同的易感性，從而也確定了結(jié)腸癌發(fā)病機(jī)理上的特征，現(xiàn)從以下3方面分別敘述結(jié)腸癌的惡性轉(zhuǎn)化過程。

　　(1)結(jié)腸癌的惡性轉(zhuǎn)化過程：惡性轉(zhuǎn)化過程是初級(jí)遺傳事件的全過程，由一組遺傳毒性化合物(genotoxic carcinogen)，即致癌物啟動(dòng)(啟動(dòng)子，initiator)，對(duì)細(xì)胞多次打擊，致使DNA發(fā)生相應(yīng)的基因突變，基因表型(genotype)改變，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生遺傳性轉(zhuǎn)化——癌變。在結(jié)腸癌發(fā)生中，形態(tài)學(xué)上，其表型(phenotype)包括上皮過度增生、腺瘤形成、原位癌及癌的浸潤與轉(zhuǎn)移等各階段。

　　部分結(jié)腸癌源于腺瘤，腺瘤從發(fā)生到形成且伴有非典型增生可能經(jīng)歷較長的時(shí)期，有利于觀察及研究，因此參與分子事件的癌基因和抑癌基因被發(fā)現(xiàn)的亦較多。APC基因(adenomatous polyposis coli)及c-myc基因是腺瘤階段最早涉及的初級(jí)遺傳事件。

　　癌變除發(fā)生于腺瘤外，也可發(fā)生于平坦黏膜，上皮過度增生的分子事件包括與腺瘤階段有關(guān)的基因，總計(jì)至少涉及9～10個(gè)基因的分子事件，可歸納為顯性作用的原癌基因及隱性作用的抑癌基因2大類。

　?、亠@性作用的原癌基因：一般為正常細(xì)胞生長的正調(diào)節(jié)因子，單個(gè)等位基因突變足以使細(xì)胞表型改變，即基因結(jié)構(gòu)改變。即使僅在單個(gè)染色體的基因突變，也可致其表型改變。

　　A.c-myc基因：是腺瘤前階段突變基因，定位于8q24區(qū)段，70%左右的結(jié)腸癌，尤其在左側(cè)結(jié)腸癌中c-myc過度表達(dá)可高達(dá)數(shù)倍至數(shù)十倍。在生長快的正常細(xì)胞中其表達(dá)水平也較高，可見其對(duì)調(diào)控細(xì)胞增殖起著重要作用。APC基因與c-myc的過度表達(dá)具有內(nèi)在聯(lián)系，無c-myc突變者無一例有APC基因丟失，c-myc基因還具有調(diào)節(jié)ras基因的功能。

　　B.Ras基因：大于1cm腺瘤的結(jié)直腸腺瘤有50%的機(jī)會(huì)可檢得Ras基因家族(H-ras、K-ras及N-ras)中至少1個(gè)發(fā)生點(diǎn)突變，在<1cm者點(diǎn)突變約10%，突變率與腺瘤非典型增生程度直接相關(guān)，可作為腺瘤伴惡性潛在性的信號(hào)，故目前有人以突變檢出率估計(jì)惡性程度及推測(cè)預(yù)后。絕大部分ras基因突變發(fā)生在Ki-ras基因的第12和第13密碼子中，占所有突變密碼子的88%，其他常見部位為第61密碼子。在中國人的結(jié)腸癌研究中兩株細(xì)胞系HR8348及Hce8693皆為Ki-ras第12密碼子，在其第2個(gè)G→C堿基轉(zhuǎn)換。在35例中國人結(jié)腸癌細(xì)胞中37%有Ki-rar基因片段，我國也成功地在33.3%(6/18)結(jié)腸癌患者糞便中以非放射性核素方法檢得突變Ki-ras基因片段，為分子診斷提供可能。

　?、陔[性作用的抑癌基因：為負(fù)調(diào)節(jié)因子，單個(gè)等位基因缺失或突變時(shí)，另一染色體上的相應(yīng)基因仍能維持其原有功能的正常表型，只有在2個(gè)等位基因均缺失或突變時(shí)，才導(dǎo)致該基因的功能紊亂、表型改變以致細(xì)胞增生失控進(jìn)而癌變。

　　A.APC基因：APC基因最早在家族性腺瘤性息肉病(FAP)中發(fā)現(xiàn)并得到克隆，位于5q21。FAP為常染色體顯性綜合征，F(xiàn)AP尚可伴有結(jié)腸外病變，如伴骨病或纖維病的Gardner綜合征，伴腦瘤的Turcot綜合征，均有染色體5q21的遺傳缺失，等位基因丟失(雜合性丟失)。在無家族史的結(jié)腸癌中35%～60%患者亦存在該基因的丟失。

　　B.MCC(mutated in colorectal cancer)基因的突變：MCC基因也位于5q2l，與APC基因位點(diǎn)接近，兩者在結(jié)構(gòu)上還有相似序列的片斷。但FAP家族很少有MCC基因突變，大約15%散發(fā)性結(jié)腸癌中因體細(xì)胞突變而失活，突變發(fā)生在G-C堿基對(duì)上(G-C→A-T)。

　　C.DCC(deleted in colorectal cancer)基因缺失或突變：約50%的后期腺瘤及70%以上結(jié)腸癌中可檢出在染色體18q21區(qū)帶有雜合性丟失。?a target="_blank" class=blue>癰們寺〕?個(gè)新基因，即DCC基因，為一大基因，超過70kD，至今其功能尚未完全確定，DCC基因在結(jié)腸癌中的失活很可能引起對(duì)來自其他細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)或可溶性分子等細(xì)胞外信息分子的識(shí)別發(fā)生變化，從而獲得某些惡性表型。

　　D.p53基因：人p53基因位于17號(hào)染色體短臂上(17p13.1)，長16～20kD，由11個(gè)外顯子組成，編碼著393個(gè)氨基酸組成的核磷酸蛋白，因其分子量為53kD而得名。它是目前研究得最多的1個(gè)抑癌基因，普遍與各類腫瘤相關(guān)。75%結(jié)腸癌可發(fā)生染色體17短臂等位基因丟失(17p)，而在腺瘤中很少見。自然存在的野生型p53(WT-p53)基因，保持細(xì)胞周期正常運(yùn)轉(zhuǎn)，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)展。近年來對(duì)細(xì)胞凋亡的研究較多，凋亡又稱進(jìn)行性程序性死亡，是細(xì)胞自我破壞的機(jī)制，可對(duì)抗腫瘤形成時(shí)異常細(xì)胞的堆積，故凋亡功能被抑制將導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。WT-p53與誘導(dǎo)凋亡相關(guān)，WT-p53在大多數(shù)腫瘤中發(fā)生突變，重排、易位，其p53蛋白的功能被抑制。WT-p53失活使大腸黏膜上皮細(xì)胞增生轉(zhuǎn)化而發(fā)生癌變。

　　在初級(jí)遺傳事件中，參與結(jié)腸癌發(fā)生的基因包括顯性的癌基因及隱性的負(fù)調(diào)節(jié)抑癌基因，如按其作用功能可歸納為2大類，即與復(fù)制信號(hào)途徑有關(guān)的基因以及保證DNA正確復(fù)制的基因，前一類如Ki-ras，APC及DCC，后一類基因?yàn)閔MSH2、hMLH1、hPMS1、hPMS2以及p53。目前對(duì)各基因作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)見(表1)。

　　

　　(2)結(jié)腸癌的惡性演進(jìn)過程：惡性演進(jìn)即腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移等擴(kuò)散過程，也就是次級(jí)分子事件，是基因表達(dá)產(chǎn)物的作用結(jié)果(圖2)。在這些物質(zhì)或因子作用下，原位癌進(jìn)一步生長失控，擺脫正常細(xì)胞或周圍細(xì)胞而浸潤、擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致惡性演進(jìn)。結(jié)腸癌的演進(jìn)過程與其他腫瘤類似，可有如下的主要變化：

　　

　?、俳Y(jié)腸癌細(xì)胞過度生長，擺脫正常生長規(guī)律。此過程中包括生長因子、原癌基因及轉(zhuǎn)移抑制基因等功能改變，已證實(shí)結(jié)腸癌細(xì)胞可產(chǎn)生血管生長素(angiogenin)及堿性成纖維細(xì)胞生長因子(b-FGF)，轉(zhuǎn)化生長因子α及β(TGF-α、TGF-β)，相互協(xié)同，豐富血供，為腫瘤快速生長提供了條件。

　?、诎┘?xì)胞與基底膜、基質(zhì)分子附著的相關(guān)受體改變，癌細(xì)胞的浸潤首先是細(xì)胞接觸并附著基底膜，穿透而到達(dá)周圍基質(zhì)，進(jìn)而向血管外壁移動(dòng)并進(jìn)入血管，此間有賴于各成分間的受體與配體的相互作用(receptor-ligend interaction)。結(jié)腸癌細(xì)胞上的結(jié)合蛋白與正常上皮細(xì)胞和基質(zhì)相互作用中，有關(guān)結(jié)合蛋白是相同的，僅有表達(dá)水平的差異，在結(jié)腸癌細(xì)胞與基底膜及基質(zhì)的分子附著處，存在特定的蛋白受體：A.非整合性層黏蛋白結(jié)合蛋白(nonintegrin laminin binding protein);分子量67kD蛋白，存在底面細(xì)胞膜內(nèi)，與層黏蛋白有高親和性。另一蛋白的分子量為32kD，也有高親和性，這兩個(gè)結(jié)合蛋白在結(jié)腸轉(zhuǎn)移癌中均有表達(dá)增高，且與病程進(jìn)展Dukes分期相關(guān)。B.整合性蛋白(integrin)：是由α及β兩肽鏈結(jié)合構(gòu)成的細(xì)胞表面受體家族，可分別與層黏蛋白、膠原蛋白及纖維蛋白(fibronectin)發(fā)生特異性結(jié)合，是介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞，細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)的1組受體，與細(xì)胞生長、分化、形成連接及細(xì)胞極性有關(guān)。C.凝集素(lectin)：能與糖或寡糖特異性結(jié)合的蛋白分子量為31kD，在癌細(xì)胞中明顯升高，良性腫瘤中無表達(dá)，與血清CEA水平明顯相關(guān)，與瘤期進(jìn)展亦相一致。此外淋巴細(xì)胞中的有關(guān)受體CD44在上皮細(xì)胞中亦有表達(dá)，分為上皮細(xì)胞型及淋巴細(xì)胞型CD44，是對(duì)玻璃酸酶識(shí)別的主要受體，亦可與底膜及基質(zhì)蛋白結(jié)合，在結(jié)腸癌中CD44明顯高于鄰近的正常黏膜。

　?、勖撾x基底膜與基質(zhì)，癌細(xì)胞浸入血流或淋巴流，構(gòu)成浸潤與轉(zhuǎn)移：蛋白酶類的改變是其分子事件的基礎(chǔ)，結(jié)腸癌細(xì)胞可自泌蛋白酶：A.IV型膠原酶：結(jié)腸癌至少可產(chǎn)生3種分子量分別為：64kD、72kD和92kD的膠原酶，均可高于正常黏膜，可降解Ⅳ型膠原、纖維蛋白及層黏蛋白，但不能降解間質(zhì)中的Ⅰ型和Ⅲ型膠原。B尿激酶：為纖溶酶激活因子，結(jié)腸癌可分泌尿激酶，其產(chǎn)生與腫瘤分化呈負(fù)相關(guān)，大腸腺瘤與癌中均比正常高。

　?、苣[瘤細(xì)胞脫落后直接接種于腔隙表面，其分子變化為：結(jié)腸癌細(xì)胞分泌一類配體，與轉(zhuǎn)移涉及的上皮間隙的內(nèi)襯細(xì)胞的受體結(jié)合，從而形成種植，配體包括癌細(xì)胞抗原、黏液或血型抗原。

　　(3)結(jié)腸癌的遺傳易感性：惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中受到外界的因素及遺傳背景的影響，客觀地形成了某些高發(fā)人群或易感人群。

　　①結(jié)腸癌抑癌基因的缺失或突變：抑癌基因突變，相應(yīng)的細(xì)胞生長脫離調(diào)節(jié)，以致發(fā)生癌性生長，在結(jié)腸癌中APC、DCC及p53等抑癌基因存在缺失，極易受致癌物的打擊，形成一組易感人群，如家族性腺瘤性息肉病(FAP)及Gardner綜合征(GS)家系成員，均為潛在的結(jié)腸癌易感者。1985年Herrer于1例GS患者中發(fā)現(xiàn)5q13～15及5q15～22部分缺失，1981年Solomon發(fā)現(xiàn)散發(fā)性結(jié)腸癌病人淋巴細(xì)胞中等位基因有缺失，即APC及MCC，APC基因突變發(fā)生于60%～87%的FAP及GS患者。MCC突變僅在散發(fā)型結(jié)腸癌中發(fā)現(xiàn)，突變約15%。APC基因突變是目前在體細(xì)胞中可檢得的最早的分子事件，干月波等(1994)在中國人的周圍淋巴細(xì)胞中檢得2例(22歲及24歲)FAP家系成員APC基因突變，經(jīng)纖維腸鏡證實(shí)2例均為FAP患者，故可在有遺傳背景的家系人群中應(yīng)用篩檢，以便及早發(fā)現(xiàn)，不失為爭(zhēng)取早治的有效措施。

　?、贒NA損傷修復(fù)系統(tǒng)缺陷：根據(jù)遺傳流行病學(xué)研究，結(jié)腸癌存在家族集聚現(xiàn)象，除FAP及GS外，遺傳性非息肉病結(jié)腸癌(hereditary nonpolyposis colon cancer，HNPCC)占結(jié)腸癌中的3%～30%。近年來已先后發(fā)現(xiàn)6個(gè)基因與HNPCC有關(guān)，從該類家系可分離出hMLH1，hMSH2，hPMS1，hPMS2，hMSH3和GTBP/hMSH6基因，與大腸桿菌及酵母中的DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)的基因比較列舉(表2)。該系統(tǒng)中任一基因發(fā)生突變，皆會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞錯(cuò)配修復(fù)功能的缺陷或喪失，使細(xì)胞內(nèi)各種自發(fā)性或非自發(fā)性突變積累增多，繼而導(dǎo)致復(fù)制錯(cuò)誤和遺傳不穩(wěn)定性。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)HNPCC患者中存在著遺傳不穩(wěn)定性(genetic instability)，表現(xiàn)為復(fù)制錯(cuò)誤(replication error，RER)，即基因組DNA中單個(gè)或2～6個(gè)核苷酸組成的重復(fù)序列的長度發(fā)生了改變，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，HNPCC患者的結(jié)腸癌中RER陽性率高達(dá)86%～100%，其結(jié)腸外惡性腫瘤中RER陽性率為100%，而一般散發(fā)性結(jié)腸癌的陽性率僅12%～16%，兩者具有顯著性差異。結(jié)合大腸桿菌和酵母中錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)的研究，人們想到：錯(cuò)配修復(fù)基因(mismatch repair gene，MMR)突變引起的細(xì)胞DNA錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷或喪失是導(dǎo)致復(fù)制錯(cuò)誤的主要原因，從而也可能是導(dǎo)致HNPCC的主要原因。

　　

　　③遺傳不穩(wěn)定性與結(jié)腸癌的易感性：HNPCC是一種常見的常染色體顯性遺傳性疾病。一般來說，HNPCC包括以下2種類型：一種是遺傳性部位特異性結(jié)腸癌(HSSCC)，又稱LynchⅠ綜合征。在臨床上兩代人中至少有3人發(fā)生結(jié)腸癌，其中至少有1人發(fā)生于50歲以前，這類患者發(fā)病年齡較一般的結(jié)腸癌早，70%的腫瘤位于近端結(jié)腸;另一種是癌癥家族綜合征(CFS)，又稱Lynch Ⅱ綜合征，除具有HSCC的特征外，還表現(xiàn)為結(jié)直腸外的惡性腫瘤的高發(fā)生率，最多見的是子宮內(nèi)膜癌，其他還有胃、小腸、卵巢、膽道系統(tǒng)的腺癌和泌尿系統(tǒng)的移行細(xì)胞癌。

　　應(yīng)用各種微衛(wèi)星標(biāo)記物，在HNPCC家系連鎖分析中發(fā)現(xiàn)HNPCC中廣泛(3/11)存在錯(cuò)誤重復(fù)DNA序列如單個(gè)至4個(gè)核苷酸重復(fù)序列(CA)n或(CAG)n，在散發(fā)的結(jié)腸癌中也有所發(fā)現(xiàn)，但數(shù)量較少(6/46)，提示結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展中出現(xiàn)頻發(fā)誤差，提示其遺傳不穩(wěn)定的特性，亦是一組易感人群。不論(CA)n、(CAG)n是原因還是結(jié)果，它的出現(xiàn)與存在，均顯示其易感特征。

　　HNPCC的發(fā)生與錯(cuò)配修復(fù)基因突變有關(guān)的觀點(diǎn)已被越來越多的研究所證實(shí)，大部分學(xué)者認(rèn)為錯(cuò)配修復(fù)基因的突變是癌變過程中的早期事件。根據(jù)Vogelstein的結(jié)腸癌模式，腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多基因參與、多階段的過程，包括許多抑癌基因的失活和癌基因的激活。錯(cuò)配修復(fù)基因的突變與這些基因的變化是什么關(guān)系，它又是通過什么方式最終導(dǎo)致癌腫形成，其機(jī)制尚不明了。有報(bào)道認(rèn)為：在結(jié)腸癌患者中，錯(cuò)配修復(fù)功能的缺陷導(dǎo)致的遺傳不穩(wěn)定性，使大腸上皮細(xì)胞對(duì)TGF介導(dǎo)的生長抑制機(jī)制失去反應(yīng)，從而促使了腫瘤的形成。但這只是其中的一種可能的機(jī)制，尚有待于進(jìn)一步的研究。這些問題的解決可幫助我們更清楚地認(rèn)識(shí)HNPCC的發(fā)生和發(fā)展，從而通過對(duì)某些基因的檢測(cè)來幫助亞臨床診斷和早期診斷，盡早給予干預(yù)和治療，以降低HNPCC的發(fā)病率、提高生存率。

　　(4)結(jié)腸癌表(外)基因型變化：基因表達(dá)功能改變而無編碼基因結(jié)構(gòu)改變?yōu)橥?表)遺傳改變。

　?、僬{(diào)控區(qū)異常甲基化與基因沉默：在基因的基因組調(diào)控區(qū)5’端存在有CpG島，即CpG小聚集區(qū)。散發(fā)的MSI結(jié)腸癌中異常hMLHl基因調(diào)控區(qū)促進(jìn)子甲基化的發(fā)現(xiàn)提示外遺傳改變?cè)谀[瘤發(fā)病學(xué)中的作用。結(jié)腸癌腫瘤基因組有異常甲基化現(xiàn)象，已有報(bào)道在多個(gè)基因座位因其促進(jìn)子中發(fā)生了異常甲基化而導(dǎo)致基因的沉默(silencing)。去甲基化試劑如5-脫氧氮雜胞嘧啶核苷?？墒惯@些基因的表達(dá)恢復(fù)，提示甲基化確是誘導(dǎo)基因沉默的原因。在散發(fā)的MSI結(jié)腸癌中發(fā)現(xiàn)的hMLH1甲基化異常，從這種腫瘤所建立的細(xì)胞系去甲基化后可使hMLH1的表達(dá)恢復(fù)，提示這種甲基化紊亂可能是結(jié)腸腫瘤形成的原因而并非其后果。

　?、赾-myc基因的過度表達(dá)：70%左右的結(jié)腸癌，特別是在左側(cè)結(jié)腸發(fā)生的癌，c-myc的表達(dá)水平為正常結(jié)直腸黏膜的數(shù)倍至數(shù)十倍，但并不伴有c-myc基因的擴(kuò)增或重排。Erisman等還證明在有APC基因雜合性丟失的病例中有半數(shù)伴有c-myc的表達(dá)增高，而無c-myc表達(dá)增高的病例中無一例有APC基因的雜合性丟失。因此c-myc基因的過度表達(dá)與APC基因遺傳性事件的變化之間存在內(nèi)在聯(lián)系，是繼于后者的次級(jí)分子事件。

　　隨著細(xì)胞分子生物學(xué)的發(fā)展，結(jié)腸癌的各種分子事件的認(rèn)識(shí)亦逐日深入，如在wnt/β-caterin及TGF-β超家族信息轉(zhuǎn)導(dǎo)通路方面有較多研究。這些均為揭示結(jié)腸癌的發(fā)病分子機(jī)制提供了新的起點(diǎn)與思路。

　　2.病理學(xué)

　　(1)結(jié)腸癌的發(fā)生部位：結(jié)腸癌可發(fā)生于自盲腸至直腸的任何部位，我國以左半結(jié)腸發(fā)病率為高，但也有報(bào)道高發(fā)區(qū)女性右半結(jié)腸癌的發(fā)病率較高。據(jù)我國結(jié)腸癌病理研究協(xié)作組(NCG)對(duì)3147例結(jié)腸癌發(fā)生部位的統(tǒng)計(jì)資料，脾曲及脾曲以下的左半結(jié)腸癌占全部結(jié)腸癌的82.0%，其中直腸癌的發(fā)病率最高，占66.9%，明顯高于歐美及日本等國，后者直腸癌僅占結(jié)腸癌的35%～48%。其他腸段的結(jié)腸癌依次為乙狀結(jié)腸(10.8%)、盲腸(6.5%)、升結(jié)腸(5.4%)、橫結(jié)腸(3.5%)、降結(jié)腸(3.4%)、肝曲(2.7%)、脾曲(0.9%)。但近年來國內(nèi)外的資料均提示右半結(jié)腸的發(fā)病似有增高的趨勢(shì)，這一傾向可能與飲食生活習(xí)慣等變化有關(guān)。根據(jù)全國腫瘤防辦近期資料，上海市結(jié)腸癌發(fā)生率有明顯提高，結(jié)腸癌比直腸癌多。

　　(2)結(jié)腸癌的大體類型：長期以來，有關(guān)結(jié)腸癌的結(jié)直體分型比較混亂。1982年，我國結(jié)腸癌病理研究協(xié)作組對(duì)手術(shù)切除的結(jié)腸癌手術(shù)標(biāo)本作了系統(tǒng)而詳細(xì)的觀察，提出將結(jié)腸癌分為4種類型。經(jīng)過10多年來全國各地區(qū)大量臨床病理資料的分析和實(shí)踐，證明此分型簡(jiǎn)單、明確、易于掌握，并能在一定程度上反映腫瘤的生物學(xué)特性，而于1991年被全國抗癌協(xié)會(huì)采納，作為我國結(jié)腸癌大體類型的規(guī)范分類，分為4大類型。

　　①隆起型：凡腫瘤的主體向腸腔內(nèi)突出者，均屬本型。腫瘤可呈結(jié)節(jié)狀、息肉狀或菜花狀隆起，境界清楚，有蒂或廣基。切面，腫瘤與周圍組織分界常較清楚，浸潤較為淺表、局限。若腫瘤表面壞死、脫落，可形成潰瘍。該潰瘍較淺使腫瘤外觀如盤狀，稱盤狀型，是隆起型的亞型。盤狀型的特點(diǎn)是腫瘤向腸腔作盤狀隆起，呈盤形或橢圓形，邊界清楚，廣基，表面略呈凹陷之潰瘍狀，潰瘍底部一般高于周圍腸黏膜。切面，腫瘤與周圍組織分界較清楚，腫瘤底部腸壁肌層雖見腫瘤浸潤，但多未完全破壞而仍可辨認(rèn)(圖3)。

　　

　?、跐冃停菏亲畛Ｒ姷拇篌w類型。此型腫瘤中央形成較深之潰瘍，潰瘍底部深達(dá)或超過肌層。根據(jù)潰瘍之外形及生長情況又可分為下述2類亞型：

　　A.局限潰瘍型：潰瘍呈火山口狀外觀，中央壞死凹陷，形成不規(guī)則的潰瘍，潰瘍邊緣為圍堤狀明顯隆起于腸黏膜表面的腫瘤組織。切面，腫瘤邊界尚清楚，但向腸壁深層浸潤，局部肌層多破壞消失，腫瘤常侵及漿膜或漿膜外組織。由于瘤塊受腸蠕動(dòng)的牽引及主瘤區(qū)增生纖維組織的收縮作用，肌層破壞的兩側(cè)斷端可呈八字形上提，致潰瘍底部亦隨之提高，此時(shí)從正面觀甚難與盤狀型區(qū)別，但切面如見到肌層消失且斷端“八”字形上提，則甚易確定區(qū)分。

　　B.浸潤潰瘍型：此型潰瘍外觀如胃潰瘍狀。腫瘤主要向腸壁浸潤性生長使腸壁增厚，繼而腫瘤中央壞死脫落形成凹陷型潰瘍。潰瘍四周為覆以腸黏膜的腫瘤組織，略呈斜坡狀隆起。切面，腫瘤組織邊界不清，如潰瘍較深，局部肌層可完全消失。浸潤潰瘍型與隆起潰瘍型的主要區(qū)別在于后者外觀呈火山口狀，潰瘍周圍有圍堤狀隆起之癌組織。

　?、劢櫺停捍诵湍[瘤以向腸壁各層呈浸潤生長為特點(diǎn)。病灶處腸壁增厚，表面黏膜皺襞增粗、不規(guī)則或消失變平。早期多無潰瘍，后期可出現(xiàn)淺表潰瘍。如腫瘤累及腸管全周，可因腸壁環(huán)狀增厚及伴隨的纖維組織增生使腸管狹窄，即過去所謂的環(huán)狀縮窄型，此時(shí)在漿膜局部可見到縮窄環(huán)。切面腫瘤邊界不清，腸壁因腫瘤細(xì)胞浸潤而增厚，但各層結(jié)構(gòu)依稀可辨。

　　④膠樣型：當(dāng)腫瘤組織中形成大量黏液時(shí)，腫瘤剖面可呈半透明之膠狀，稱膠樣型，此類型見于黏液腺癌。膠樣型的外形不一，可呈隆起巨塊狀，也可形成潰瘍或以浸潤為主。

　　上述隆起型、盤狀型、局限潰瘍型和浸潤型、浸潤潰瘍型可以視為腫瘤的兩種不同發(fā)展階段。隆起型較多見于早期階段的腫瘤，浸潤較淺，隨著腫瘤體積增大，中央形成深淺不一的潰瘍，同時(shí)向腸壁深層浸潤，遂呈現(xiàn)盤狀或局限潰瘍型的外觀。浸潤潰瘍型則常為浸潤型的后期表現(xiàn)。

　　上述4種大體類型中，以潰瘍型最為常見。據(jù)我國3147例結(jié)腸癌病理分析，潰瘍型占51.2%，依次為隆起型32.3%，浸潤型10.1%，膠樣型5.8%。大體類型與組織學(xué)類型有一定的相關(guān)性：隆起型中高分化腺癌的比例較高，約占30%，與低分化癌之比為3∶1;潰瘍型中高分化癌與低分化癌的比為1∶1.16;而浸潤型中以低分化癌為多見，二者比為1∶1.84。膠樣型則全部為黏液癌。

　　大體類型與腫瘤發(fā)生的部位亦有一定的相關(guān)性。右半結(jié)腸的腫瘤以隆起型及局限潰瘍型為多見，而左半結(jié)腸癌則以浸潤型為多見，且?？蓪?dǎo)致腸管的環(huán)形狹窄。

　　(3)結(jié)腸癌的組織學(xué)類型：有關(guān)結(jié)腸癌的組織學(xué)分型國內(nèi)外較為統(tǒng)一。我國參照WHO的結(jié)腸癌分型原則并結(jié)合國內(nèi)的經(jīng)驗(yàn)提出下述分型原則：

　?、偃轭^狀腺癌：腫瘤組織全部或大部分呈乳頭狀結(jié)構(gòu)。乳頭可細(xì)長或較粗短，其向腸壁浸潤的部分，常可見乳頭突出于大小不等的囊狀腺腔中。通常乳頭的間質(zhì)較少。乳頭表面被覆的上皮多為單層，也可復(fù)層，癌細(xì)胞的分化程度不一。有人提出根據(jù)癌細(xì)胞的分化程度可進(jìn)一步分為高分化和低分化乳頭狀腺癌，作者認(rèn)為二者的生物學(xué)行為差異并不顯著，似無進(jìn)一步分型的必要。文獻(xiàn)報(bào)告，乳頭狀腺癌在結(jié)直腸的發(fā)生率為0.8%～18.2%，平均為6.7%。

　?、诠軤钕侔菏墙Y(jié)腸癌中最常見的組織學(xué)類型，占全部結(jié)腸癌的66.9%～82.1%。以癌組織形成腺管狀結(jié)構(gòu)為主要特征。根據(jù)主腺管結(jié)構(gòu)的分化和異形程度，又可分為3級(jí)：

　　A.高分化腺癌：癌組織全部或絕大部分呈腺管狀結(jié)構(gòu)。上皮細(xì)胞分化較成熟，多呈單層襯于腺管腔內(nèi)，核大多位于基底部，胞漿內(nèi)有分泌現(xiàn)象，有時(shí)呈現(xiàn)杯狀細(xì)胞分化。

　　B.中分化腺癌：癌組織大部分仍可見到腺管狀結(jié)構(gòu)，但腺管外形不規(guī)則且大小形態(tài)各異，或呈分支狀;小部分腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性團(tuán)巢或條索狀排列。癌細(xì)胞分化較差，異形性較明顯。其形成腺管結(jié)構(gòu)者，上皮可排列成假復(fù)層，核位置參差不齊且重疊，可直達(dá)胞漿頂端，胞漿分泌黏液減少。中分化腺癌是管狀腺癌中常見的亞型，約占管狀腺癌的70%。

　　C.低分化腺癌：此型管狀腺癌的腺管結(jié)構(gòu)不明顯，僅小部分(1/3以下)呈現(xiàn)腺管狀結(jié)構(gòu)，且細(xì)胞異形更為明顯。其不形成腺管結(jié)構(gòu)的區(qū)域，與未分化癌無法區(qū)別。此型管狀腺癌的生物學(xué)行為及預(yù)后與未分化癌相似。

　?、垧ひ合侔捍诵桶┠[以癌細(xì)胞分泌大量黏液并形成“黏液湖”為特征。在組織學(xué)上常可見到2種類型：一種為擴(kuò)大的囊狀腺管狀結(jié)構(gòu)，囊內(nèi)為大片黏液，囊腺管內(nèi)壁襯以分化良好的單層柱狀黏液上皮，有的上皮因囊內(nèi)充滿黏液而呈扁平狀，甚至脫落消失。此型黏液腺癌常可伴有部分乳頭狀腺癌或高分化管狀腺癌區(qū)。另一種組織學(xué)表現(xiàn)為大片黏液湖中漂浮成堆的癌細(xì)胞，細(xì)胞分化較差，核較大且深染者可呈印戒狀。

　　④印戒細(xì)胞癌：腫瘤由彌漫成片的印戒細(xì)胞構(gòu)成，不形成腺管狀結(jié)構(gòu)。當(dāng)腫瘤內(nèi)黏液形成較少時(shí)，細(xì)胞核可呈圓形，胞漿呈粉紅色而缺乏印戒細(xì)胞特征，但黏液染色可檢出胞漿內(nèi)之黏液。印戒細(xì)胞癌亦可伴有少量細(xì)胞外黏液。

　　近年來有學(xué)者提出將黏液腺癌和印戒細(xì)胞癌均歸類為黏液腺癌(或黏液癌)，將上述黏液腺癌2種組織學(xué)結(jié)構(gòu)分別命名為高分化和中分化黏液(腺)癌，印戒細(xì)胞癌則為低分化黏液(腺)癌。呂氏等將全國結(jié)腸癌協(xié)作組收集的459例結(jié)直腸黏液癌病理資料按上述分類進(jìn)行分析后，發(fā)現(xiàn)3組的5年生存率有顯著性差異。有作者在實(shí)際工作中亦發(fā)現(xiàn)，前述黏液腺癌中的第2種類型與印戒細(xì)胞癌有時(shí)混雜存在且互相移行則不易區(qū)分，故認(rèn)為這種分類法還得進(jìn)一步探索。

　　黏液腺癌在結(jié)腸癌中所占的百分比國內(nèi)外差異較大。鄭樹等收集了國內(nèi)近10年來報(bào)道的7組資料(包括NCG的資料)，共計(jì)7000余例，黏液癌(包括印戒細(xì)胞癌，下同)的發(fā)病率為13.4%～26.5%，平均為19.0%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于日本及歐美的4%～10%。黏液癌較多見于青年結(jié)腸癌患者，據(jù)國內(nèi)資料統(tǒng)計(jì)，在<30歲組的青年結(jié)腸癌患者中，黏液癌的發(fā)病率為34.3%～47.7%，其中尤以印戒細(xì)胞癌為多見;而在>30歲組的患者中僅占12.3%～19.3%。

　?、菸捶只喊┘?xì)胞彌漫成片或呈團(tuán)塊狀浸潤性生長，不形成腺管或其他組織結(jié)構(gòu)。癌細(xì)胞通常較小，胞漿少，大小形態(tài)較一致，有時(shí)與淋巴肉瘤不易區(qū)分，此時(shí)可作網(wǎng)狀纖維染色及白細(xì)胞共同抗原(LCA)、CER及角蛋白(Keratin)等免疫組化標(biāo)記進(jìn)行鑒別。未分化癌在結(jié)腸癌中占2%～3%。

　?、尴禀[癌：亦稱腺棘細(xì)胞癌，此類腫瘤細(xì)胞中的腺癌與鱗癌成分混雜相間存在。如果鱗狀上皮成分分化成熟，則稱腺癌伴鱗狀化生，而不應(yīng)稱為腺鱗癌。

　　⑦鱗狀細(xì)胞癌：結(jié)腸癌中以鱗狀細(xì)胞癌為主要成分者頗為罕見，如發(fā)生于直腸下端，需排除肛管鱗狀細(xì)胞癌累及直腸之可能。

　　腺鱗癌和鱗癌在結(jié)腸癌中所占的比例均少于1%。

　　上述各種不同組織類型的結(jié)腸癌具有不同的生物學(xué)特性。高分化癌(包括乳頭狀腺癌)以推進(jìn)性的生長方式居多，其腫瘤浸潤的前緣常有較明顯的宿主防御性反應(yīng)，如淋巴細(xì)胞增多，纖維組織增生等。低分化的癌則多呈浸潤性生長，腫瘤前緣宿主的防御性反應(yīng)不明顯。作者發(fā)現(xiàn)黏液腺癌的間質(zhì)中淋巴細(xì)胞浸潤極少或缺如，血管亦少，且間質(zhì)多呈膠原化透明變性，故認(rèn)為這類間質(zhì)可能系腫瘤誘導(dǎo)而形成，并非機(jī)體的防御反應(yīng)表現(xiàn)。

　　(4)早期結(jié)腸癌、腺瘤癌變和癌旁移行黏膜：

　?、僭缙诮Y(jié)腸癌及大體類型：早期結(jié)腸癌是指癌腫浸潤深度侵及黏膜下層而未累及固有肌層者。如腫瘤范圍限于黏膜層而未累及黏膜肌層，稱黏膜內(nèi)癌。由于結(jié)腸黏膜內(nèi)幾乎不存在淋巴管，故此類早期癌一般不發(fā)生轉(zhuǎn)移?；谶@一現(xiàn)象，有的學(xué)者主張結(jié)腸沒有黏膜內(nèi)癌，所謂的黏膜內(nèi)癌宜歸類于腺瘤。累及黏膜下層早期結(jié)腸癌其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為5%～10%。

　　早期結(jié)腸癌的大體類型與早期胃癌相似，可分為下述3型：A.息肉隆起型(Ⅰ型)：腫瘤向腸黏膜表面突出，形成長蒂、短蒂或廣基型之隆起。該型腫瘤多為黏膜內(nèi)癌。B.扁平隆起型(Ⅱ型)：肉眼觀有如分幣狀，微隆起于表面。此型亦大多為黏膜內(nèi)癌。C.扁平隆起伴潰瘍型(Ⅲ型)：眼觀如小盤狀，中央微凹形成潰瘍，邊緣略隆起。此型多為黏膜下層癌。

　　約75.5%早期癌發(fā)生于直腸，這可能與直腸較其他腸段容易檢查，病變較易發(fā)現(xiàn)有關(guān)。0.5～6cm不等，體積>2cm者以黏膜下層癌居多。大體類型以息肉隆起型為最多，占90%，其中又以廣基型為多見。廣基型的基底部常見癌組織浸潤。早期癌的組織類型以管狀腺癌特別是中分化腺癌為最多見，且與大體類型有一定的相關(guān)性，Ⅰ、Ⅱ型早期癌以高、中分化腺癌為多見，Ⅲ型以低分化癌為多見。

　　活檢標(biāo)本不能確定早期癌，只有將手術(shù)切除之腫瘤病灶全部切取制片觀察后才能診斷。

　　②結(jié)腸癌的組織發(fā)生：有關(guān)結(jié)腸癌的組織發(fā)生長期以來存在2種觀點(diǎn)：一類主張所有的結(jié)腸癌均系腺瘤惡變轉(zhuǎn)化而來，即腺瘤-癌序列說(adenoma-cancer-sequence);另一類認(rèn)為結(jié)腸癌除了可發(fā)生于腺瘤的基礎(chǔ)上外，也可直接發(fā)生于沒有腺瘤的黏膜，即起源于平坦黏膜(de novo)，或異形增生-癌序列說(dysplasia-carcinoma sequence)。近年來對(duì)結(jié)腸癌病理標(biāo)本的研究顯示，39.8%為浸潤潰瘍型或浸潤型癌，在該型結(jié)腸癌中僅0.5%可以見到殘留之腺瘤組織;而隆起型和局限潰瘍型中25.8%可找到殘留之腺瘤成分。后者的檢出率又與腫瘤的體積有關(guān)，在<2cm的腫瘤中腺瘤的檢出率高達(dá)83%。因此，該作者認(rèn)為結(jié)腸癌的發(fā)生有2種方式，浸潤型及浸潤潰瘍型結(jié)腸癌起源于平坦黏膜，而隆起型和局限潰瘍型主要發(fā)生于腺瘤的基礎(chǔ)上。

　　在討論結(jié)腸癌組織發(fā)生問題時(shí)，還應(yīng)提及結(jié)腸癌的多中心生長這一現(xiàn)象。腫瘤的多中心性生長并非結(jié)腸癌所特有，但結(jié)腸癌的多中心性發(fā)生不罕見。據(jù)報(bào)道，多發(fā)性原發(fā)性癌的發(fā)現(xiàn)率占結(jié)腸癌的1.5%～2.5%。第三軍醫(yī)大學(xué)第三醫(yī)院報(bào)道多發(fā)原發(fā)癌竟占同期結(jié)腸癌的10.53%。這一現(xiàn)象應(yīng)引起腫瘤臨床工作者的高度重視，不論是內(nèi)科、外科還是病理科醫(yī)師，在結(jié)腸癌的術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后檢查中，應(yīng)注意是否有多發(fā)原發(fā)癌灶的存在，以免漏診。

　?、巯倭霭┳兊脑\斷標(biāo)準(zhǔn)：有關(guān)腺瘤癌變的標(biāo)準(zhǔn)國內(nèi)外差異較大，總的趨勢(shì)是歐美學(xué)者診斷癌變的標(biāo)準(zhǔn)較嚴(yán)格，往往強(qiáng)調(diào)有浸潤時(shí)才能確定為癌;而日本學(xué)者常常把重度異形增生診斷為癌，國內(nèi)學(xué)者對(duì)腺瘤癌變的標(biāo)準(zhǔn)提出了建議，并經(jīng)全國結(jié)腸癌病理協(xié)作組研究后，同意采納。

　?、茉话┰\斷標(biāo)準(zhǔn)：

　　A.部分腺管或絨毛的上皮細(xì)胞呈低柱狀或多邊形并有明顯異形性，核顯著增大變圓，極性消失，核仁大而明顯，核分裂象多見，并出現(xiàn)病理性核分裂。

　　B.黏膜下浸潤癌：癌變組織穿透黏膜肌層侵入黏膜下組織，但未累及固有肌層者。腫瘤組織一旦侵入固有肌層，即為進(jìn)展期結(jié)腸癌。

　　在實(shí)際工作中，癌變的診斷標(biāo)準(zhǔn)往往難以做到完全統(tǒng)一，但腺瘤與早期癌的處理原則是相同的，即：黏膜內(nèi)癌或黏膜下癌僅侵及息肉狀腺瘤的頂部或莖部者，作腺瘤蒂根部切除即可;如癌組織已浸潤至瘤蒂根部，則通常應(yīng)考慮作根治性切除。故不論外科醫(yī)師還是病理科醫(yī)師在處理這類腺瘤時(shí)，都必須十分重視腺瘤莖底部及側(cè)切緣的侵犯情況。

　　C.結(jié)腸癌癌旁移行黏膜：自70年代英國著名病理學(xué)家Philipe提出結(jié)腸癌癌旁存在移行黏膜(transitional mucosa，TM)，并認(rèn)為該黏膜是結(jié)腸癌癌前病變這一概念以來，引起了腫瘤病理學(xué)界的廣泛重視，但對(duì)移行黏膜是否癌前病變這一本質(zhì)，迄今仍存在著不同的看法。近年來，許多學(xué)者從形態(tài)學(xué)、超微結(jié)構(gòu)、形態(tài)定量檢測(cè)、黏液組織化學(xué)及免疫組化等多個(gè)角度對(duì)移行黏膜的特點(diǎn)及本質(zhì)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)移行黏膜在形態(tài)及功能等方面確實(shí)與正常黏膜有所不同，表現(xiàn)為：移行黏膜中的腺體擴(kuò)張、延長、扭曲或分支，腺上皮細(xì)胞體積增大;細(xì)胞內(nèi)唾液酸黏蛋白含量明顯增加，硫酸黏蛋白減少或消失;癌胚抗原(CEA)的檢出率高于正常黏膜并可出現(xiàn)于胞漿內(nèi);用結(jié)腸癌的單克隆抗體(McAb)MC3，MC5，CL-2，CL-4等標(biāo)記，移行黏膜的陽性率顯著高于正常黏膜。此外，移行黏膜上皮細(xì)胞核內(nèi)DNA含量與癌細(xì)胞近似，其中三倍體、四倍體甚至超四倍體的細(xì)胞數(shù)量明顯增多，類似癌細(xì)胞的倍體類型。國內(nèi)郭氏等還進(jìn)一步分析了移行黏膜分布與結(jié)腸癌預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)移行黏膜分布范圍越廣，腫瘤的組織學(xué)分化愈差，患者的Dukes分期亦愈晚。根據(jù)移行黏膜的上述特點(diǎn)，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為移行黏膜是細(xì)胞發(fā)生了異常分化的黏膜，這種變化為炎癥所致，亦可能是腫瘤形成過程所表現(xiàn)的異型增生。因此，對(duì)活檢標(biāo)本內(nèi)發(fā)現(xiàn)移行黏膜的患者應(yīng)追蹤觀察，以發(fā)現(xiàn)早期結(jié)腸癌。

　　3.臨床病理分期 腸癌的預(yù)后盡管受許多因素影響，但最有意義的是癌腫在腸壁浸潤深度和腸周淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處有無轉(zhuǎn)移。正如Dukes在1928年提出“結(jié)腸癌的存活情況和病變?cè)谀c壁的浸潤情況及后來的淋巴結(jié)受累情況密切相關(guān)”。隨后Dukes首先根據(jù)這兩項(xiàng)指標(biāo)，對(duì)215例直腸癌進(jìn)行分析，提出了1個(gè)頗有意義的臨床病理分期方案，被大多數(shù)學(xué)者所贊同。在具體應(yīng)用中又累經(jīng)修正，稱改良Dukes分期方案。

　　(1)Dukes分期(1932～1935)：

　　A期：腫瘤限于腸壁。

　　B期：腫瘤侵及腸周組織，但無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

　　C期：C1：腫瘤侵及腸周組織，有血管結(jié)扎處以下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

　　C2：腫瘤侵及腸周組織，有血管結(jié)扎處以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

　　(2)Kirkline改良Dukes分期(1949)：Kirkline把DukesA期進(jìn)一步分為A、B1和B2 3期，提出了原位癌，突出肌層在腫瘤擴(kuò)散中的意義，合并C1和C2為C期，但未包括腸周組織浸潤及遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的病例。

　　A期：腫瘤僅侵及黏膜。

　　B期：B1：腫瘤浸潤肌層，但未穿透。

　　B2：腫瘤已穿透肌層。

　　C期：腫瘤侵犯部分腸壁或腸壁全層伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

　　(3)Astler改良Dukes分期(1954)：

　　A期：腫瘤僅累及黏膜。

　　B1期：腫瘤浸潤肌層，但未穿透。

　　B2期：腫瘤已穿透肌層。

　　C1期：腫瘤限于腸壁伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

　　C2期：腫瘤已穿透腸壁伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

　　Astler改良Dukes分期和Kirkline方案比較，除具有Kirkline分期優(yōu)點(diǎn)外，突出了漿膜浸潤的意義。但Astler方案并未包括癌已穿透腸壁無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的病例。Astler改良Dukes分期已為美國大多數(shù)文獻(xiàn)所采用。

　　(4)Alan改良Dukes分期(1978)：Alan改良Dukes分期以Wood觀察預(yù)后的指標(biāo)為基礎(chǔ)，依據(jù)他自己100例結(jié)腸癌病例分析結(jié)果，提出1個(gè)簡(jiǎn)明易懂、應(yīng)用方便的改良方案。分期中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者5年生存率為30%～40%，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者為56%～100%，但本方案未對(duì)侵犯鄰近臟器的病例作出估計(jì)。

　　A1：黏膜下層以上，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(-)。

　　A2：黏膜下層以上，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移( )。

　　B2：肌層，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(-)。

　　B2：肌層，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移( )。

　　C1：腸壁全層，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(-)。

　　C2：腸壁全層，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移( )。

　　D：遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移。

　　(5)AJC分期(1979)：自1959年國際抗癌聯(lián)盟(UICC)提出TNM腫瘤臨床分期系統(tǒng)以來，人體主要臟器的癌腫都先后按該分期原則列出具體分期方案，唯結(jié)腸癌由于病變難以估計(jì)，一直作為例外未能采用。1959年美國癌腫分期和結(jié)果報(bào)告聯(lián)合會(huì)(AJC)對(duì)TNM分期原則應(yīng)用于結(jié)腸癌作了深入研究，但內(nèi)容有別于其他腫瘤?！癟”指腫瘤在腸壁和腸周浸潤情況，而不像其他腫瘤作為癌結(jié)大小的標(biāo)志。1982年Beahrs提供的具體方案如下：

　?、賂NM標(biāo)準(zhǔn)：

　　T：原發(fā)癌直接浸潤范圍。

　　Tx：癌腫浸潤腸壁深度不能肯定。

　　To：臨床未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

　　Tis：組織學(xué)檢查為原位癌。

　　T1：癌局限于黏膜或黏膜下層。

　　T2：癌浸潤限于腸壁，但未穿透。

　　Ta：部分固有肌層浸潤。

　　Tb：全部固有肌層浸潤。

　　T3：癌浸潤腸壁全層，伴有或無侵犯鄰近組織或臟器，有或無瘺管存在。

　　T4：癌腫直接擴(kuò)散的范圍已超出鄰近組織和臟器。

　　( )T：多發(fā)性原發(fā)癌，其中最大腫瘤用上述規(guī)定描述，腫瘤數(shù)目填入括號(hào)內(nèi)。

　　N：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。

　　Nx：無法估計(jì)。

　　No：不認(rèn)為有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

　　N1：鄰近原發(fā)病變的1～3個(gè)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移( )。

　　N2：系膜切緣外或血管結(jié)扎線外的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移( )。

　　N3：轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)部位不確切，淋巴結(jié)檢查數(shù)( )，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)( )。

　　M：遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移情況。

　　Mx：無法估計(jì)遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移情況。

　　Mo：遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移不清楚。

　　ML：有遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位_________。

　?、贏JC腸癌分期方案：

　　0期：Tis N0 M0 組織學(xué)檢查為原位癌。

　?、馎期：T1 N0 M0 癌限于黏膜或黏膜下，無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移。

　　ⅠB期：T2 N0 M0 癌限于腸壁。

　　T2 Nx M0

　　Ⅱ期：T3 N0 M0 癌浸潤腸壁全層及鄰近結(jié)構(gòu)，無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移。

　　Ⅲ期：any T N1～3 M0 癌侵犯腸壁任何層次，伴區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

　　T4 anyN M0 癌浸潤超相鄰組織或浸潤近鄰器官，不伴局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

　?、羝冢篴ny T anyN ML 癌侵犯腸壁任何層次，有或無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，已有遠(yuǎn)

　　隔轉(zhuǎn)移。

　　(6)全國結(jié)腸癌協(xié)作會(huì)議分期(1978，杭州)：我國學(xué)者于1978年在杭州召開的全國部分省市結(jié)腸癌協(xié)作組會(huì)議上，對(duì)各種Dukes分期的改良方案進(jìn)行了對(duì)比分析，提出了我國的Dukes分期的改良方案。

　?、衿冢? 病灶限于黏膜(包括原位癌)可作局部切除。

　　1 病灶侵犯黏膜下層(早期浸潤癌)。

　　2 病灶侵犯肌層。

　?、蚱冢?病灶侵及漿膜或侵犯腸周組織和器官，尚可切除或整塊切除。

　?、笃冢? 伴病灶附近淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(腸上或腸旁淋巴結(jié))。

　　2 伴供應(yīng)血管周圍及系膜切緣附近淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移尚可作根治切除。

　?、羝冢? 伴遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移(肝、肺、骨、腦)。

　　2伴遠(yuǎn)處淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移(左鎖骨上)，或供應(yīng)血管根部淋巴結(jié)廣泛。

　　轉(zhuǎn)移，無法全部切除(主動(dòng)脈前或旁和髂內(nèi)血管淋巴結(jié)等)。

　　3 伴腹膜廣泛擴(kuò)散，無法將其全部切除。

　　4 病灶已廣泛浸潤?quán)徑K器，無法切除。